Morbus Fabry ist eine seltene X-chromosomale lysosomale Speichererkrankung, bei der es durch Enzymmangel (α-Galacto-sidase A) zur Glykosphingolipid-Ablagerung in verschiedenen Organen, vor allem dem Herzen und den Nieren, kommt und die mittels Enzymersatztherapie behandelt werden kann. Typisch ist eine konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie sowie Myokardfibrose, die zur Herzinsuffizienz und Arrhythmien führen kann. Letztere sind die wichtigsten Todesursachen.
La maladie de Fabry est une maladie rare de stockage lysosomal chromosomique X dans laquelle la déficience enzymatique (α-Galactosidase A) entraîne le dépôt de glycosphin-
golipides dans divers organes, en particulier le cœur et les reins, et qui peut être traitée par une thérapie enzymatique substitutive. L’hypertrophie ventriculaire gauche concentrique et la fibrose du myocarde, qui peuvent entraîner une insuffisance cardiaque et une arythmie, sont typiques. Ces dernières sont les principales causes de décès.
Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung mit einer weltweit geschätzten Inzidenz von 1:40 000 (1), bei der es durch Mangel des Enzyms α-Galactosidase A zur Ablagerung von Glykosphingolipiden, insbesondere Globotriaosylceramid (GB3), in verschiedenen Organen kommt (2) und die in einer Multisystemerkrankung mit vordergründig kardialer und renaler Beteiligung resultiert. Weitere Organe, die betroffen sein können, sind die Haut, die Augen und das Nervensystem. Die typische Herzmanifestation ist eine konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie (LVH). Bei idiopathischen Formen der LVH wird mit 1-6% auch nicht selten als Ursache ein Morbus Fabry gefunden (3-6). Die Haupttodesursache bei dieser Erkrankung sind kardiovaskuläre Ereignisse, primär Arrhythmien (7). Leider werden Fabry-Patienten oft immer noch erst lange nach Symptombeginn, im Durchschnitt 13.7 Jahre bei Männern und 16.3 Jahren bei Frauen, diagnostiziert (8). Während bei Männern die Diagnose mittels Enzymaktivitätsbestimmung in den Leukozyten gestellt wird, ist bei Frauen ein Gentest diagnostisch, da sie trotz einer Erkrankung eine normale Enzymaktivität haben können.
Klinik
Bei Morbus Fabry unterscheidet man klassische von atypischen Krankheitsmanifestationen. Der klassische Phänotyp tritt bei homozygoten Männern auf, die keine Enzymaktivität aufweisen und daher oft schon früh in der Kindheit oder Jugend unter febrilen Schmerzkrisen, Akroparästhesien, Hypohidrose, Angiokeratomen und gastrointestinalen Beschwerden, vor allem Durchfall, leiden. Durch progrediente GB3-Ablagerungen kann es dann im Erwachsenenalter zu schweren Schädigungen des Herzens (Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz), der Nieren (bis hin zur Dialyse oder Nierentransplantation) und des Gehirns (zerebrovaskuläre Ereignisse) kommen (Abb. 1). Während heterozygote Frauen früher oft nur als asymptomatische Konduktorinnen galten, ist heute bekannt, dass sie genauso auch einen Vollphänotyp entwickeln können, der eher später im Leben auftritt als bei Männern. Die atypische Form ist durch eine reduzierte, aber noch nachweisbare Enzymaktivität gekennzeichnet, die mit einem späteren Symptombeginn mit Oligosymptomatik und isolierter Herz- oder Nierenbeteiligung einhergeht. Die letztere Form wird oft bei der Abklärung einer idiopathischen LVH (6, 9) oder Niereninsuffizienz entdeckt.
Fabry-Kardiomyopathie
Das Herz ist mit 68% das Organ mit der häufigsten intrazellulären GB3-Akkumulation (10,11), die in den Myozyten, Herzklappen und Gefässendothelien stattfindet und neben der Infiltration auch einen inflammatorischen und oxidativen Stress verursacht (12). Als Folge leiden über die Hälfte der männlichen Fabry-Patienten und 18- 28% der Frauen mit Morbus Fabry (13, 14) unter einer konzentrischen LVH (siehe Abb. 2) mit einer typischerweise früh einsetzenden diastolischen Dysfunktion (15,16) und im Verlauf restriktivem Füllungsmuster (17, 18). Die LVH bei Fabry unterscheidet sich in der Regel durch das Fehlen einer Ausflussobstruktion von einer idiopathischen hypertrophischen Kardiomyopathie (4) und kann auch mit einer rechtsventrikulären Hypertrophie und Dysfunktion einhergehen (19). Während bei Männern erste kardiale Beschwerden mit durchschnittlich 33 Jahren einsetzen, wurde bei Frauen ein späterer Beginn um das 40. Lebensjahr beobachtet (7). Typischerweise kommt es im Verlauf zu einer Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (7). Aufgrund der Endothelablagerungen kann es zudem oft auch zu einer endothelialen Dysfunktion (20, 21) kommen. Möglich ist auch eine mikrovaskuläre Dysfunktion, die Angina pectoris verursacht (22). Die fortgeschrittene Fabry-Kardiomyopathie (FK) ist durch eine fibrotische Umwandlung des linken Ventrikels, die typischerweise infero-baso-lateral beginnt und nach transmural fortschreitet, gekennzeichnet (23). Diese Fi-broseareale können Rhythmusstörungen (siehe Abb. 3), darunter Sinusbradykardien, höhergradige AV-Blockierungen, und Kammertachykardien hervorrufen und infolge zum plötzlichen Herztod führen (24-26). Auch Vorhofflimmern ist bei Fabry-Patienten häufig zu finden, wobei die Inzidenz vier Mal so hoch ist wie in der Normalbevölkerung, bei über 50-jährigen Patienten sogar zwölffach erhöht (25). Bei der fortgeschrittenen FK kommt es gelegentlich auch zur Herzklappenschädigung, insbesondere zur Insuffizienz der Aorten-, Mitral- oder Trikuspidalklappe (24) sowie Erweiterung der Aortenwurzel (27). Eine weitere typische Veränderung ist ein prominenter Papillarmuskel (28) (Abb. 2).
Untersuchungen
Die transthorakale Echokardiografie ist die primäre und am leichtesten verfügbare Methode zum Screening und zur Verlaufsbeurteilung bei FK (Abb. 2). Sie ermöglicht es jedoch nicht, eine Fabrykardiomyopathie von anderen Hypertrophien abzugrenzen und eine Herzbeteiligung vor Beginn der LVH zu erkennen. Letzteres ist gerade bei Frauen relevant, da diese eine Myokardfibrose oft noch vor den Zeichen einer LVH entwickeln (29). Insgesamt haben mittlerweile 60% der Patienten bei der Diagnosestellung noch keine nachweisbare LVH (30). Durch den Einsatz neuerer Techniken (z.B. Strain Analyse und 2-D Speckle Tracking) können jedoch myokardiale regionale Unterschiede sowie eine beginnende diastolische Dysfunktion vor der LVH detektiert werden (14, 31). Den Goldstandard für die Beurteilung struktureller Veränderungen bei Morbus Fabry sowie die Feststellung von Myokardfibrosen stellt die kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) dar. Sie ermöglicht 1. mittels «Late Gadolinium Enhancement» eine frühzeitige Erfassung von Fibrosearealen (16, 32), was von grosser prognostischer Bedeutung ist, da deren Vorhandensein und Ausmass mit dem Risiko des Auftretens potentiell lebensbedrohlicher Rhythmusstörungen korreliert (33) und bei der Indikationsstellung zur ICD-Implantation helfen kann (34), 2. mittels nativem T1 Mapping mit hoher Spezifität und Sensitivität eine FK von anderen Kardiomyopathien zu differenzieren (sehr niedriger T1 Map Wert) (19, 32, 35), und 3. Verlaufskontrollen des Remodelings unter ERT durchzuführen (10, 36). Bei Kontraindikationen für eine CMR kann die Frage nach einer mikrovaskulären Dysfunktion auch alternativ mittels kardialer Positronen-Emissions-Tomographie untersucht werden (37). Im Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG, siehe Abb. 3) lassen sich oft charakteristische Veränderungen wie ein positiver Sokolow-Lyon-Index und präkordiale T-Wellen-Negativierungen sowie gelegentlich auch eine PQ-Zeit-Verkürzung und QTc-Zeit-Verlängerung feststellen (38). Bei allen Patienten mit Symptomen sowie bei bekannter Myokardfibrose sollte regelmässig ein Holter-EKG durchgeführt werden. Bei unauffälligem Holter-EKG und persistierendem Verdacht auf eine seltener auftretende HRST sollte die Implantation eines Event Recorders erwogen werden (39). Als Verlaufsparameter, der mit dem Fibrosegrad und dem Schweregrad der FK korreliert, kann hs-Troponin eingesetzt werden (40).
Therapie
Seit 2001 können Fabrypatienten mittels intravenöser Enzymersatztherapie (ERT) behandelt werden, die in der Regel in 14-tägigen Abständen durchgeführt wird. Die ERT ist die bisher einzige etablierte kausale und potentiell krankheitsstabilisierende Therapie (41, 42), durch die insbesondere auch das kardiale Outcome verbessert werden kann (36). Bei einigen bestimmten Mutationen ist neu seit 2016 eine orale Chaperone-Therapie (Migalastat) verfügbar (43). Ein früher Beginn der Behandlung, am besten noch vor dem Auftreten einer Myokardfibrose, ist wichtig, um den besten Therapieeffekt zu erreichen (44, 45). So ist im frühen Krankheitsstadium teilweise sogar eine Reversibilität der LVH möglich (36). Medikamentös kann durch den Einsatz von Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern eine Progression der LVH verlangsamt (46) und die Nierenfunktion stabilisiert werden (47). Ausserdem ist im Allgemeinen bei Fabrypatienten eine optimale Blutdruckeinstellung von besonderer Bedeutung (48). Bei tachykarden HRST und zur Vorbeugung ventrikulärer Rhythmusstörungen, bei Bradykardie natürlich mit Vorsicht, können Beta-Blocker eingesetzt werden. Bei bradykarden HRST sollte eine Herzschrittmacher-Implantation frühzeitig evaluiert werden (25). Aufgrund der Häufigkeit solcher Rhythmusstörungen benötigen im Krankheitsverlauf 10-20% der Patienten einen Herzschrittmacher (49). Bei fortgeschrittener FK mit LVH und Nachweis von Myokardfibrose sowie potentiell malignen ventrikulären HRST sollte eine primärprophylaktische ICD-Implantation erwogen werden (16, 50). Wegen des hohen Schlaganfallrisikos kann eine Dauertherapie mit Aspirin 100mg/Tag eingesetzt (49) und bei Vorhofflimmern unabhängig vom CHA2DS2-VASc Score antikoaguliert werden (10). Bei terminaler Herzinsuffizienz stellt eine Herztransplantation die Ultima Ratio dar. Ein relevantes Rezidiv auf dem Transplantat ist bei behandelten Patienten weder für das Herz (51) noch für die Nieren beschrieben worden (52).
Oberärztin Klinik für Endokrinologie
Rare Diseases
Universitätsspital Zürich
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Albina.Nowak@usz.ch
Universitätsklinik für Kardiologie
Schweizer Herz- und Gefässzentrum Bern
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Universitätsspital Bern
3010 Bern
Sara.Ersoezlue@insel.ch
Die Autorinnen haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel.
- Morbus Fabry ist eine seltene X-chromosomale lysosomale Speicher-erkrankung, die durch Enzymmangel (α-Galactosidase A) zur Glyko-sphingolipid-Ablagerung in verschiedenen Organen vor allem dem Herzen und den Nieren führt.
- Das Herz ist bei Morbus Fabry häufig betroffen. Typischerweise kommt es zur Linksherzhypertrophie und Myokardfibrose, die zu diastolischer Dysfunktion und Herzinsuffizienz (v.a. HFpEF) sowie Herzrhythmusstörungen (häufigste Todesursache bei M. Fabry) führen.
- Homozygote Männer sind in der Regel stärker betroffen als heterozygote Frauen, die jedoch auch den Vollphänotypen entwickeln können, der meist später als bei Männern auftritt.
- Die kardiale Magnetresonanztomographie ist eine sehr sensitive Untersuchung für die Diagnose einer Fabry-Kardiomyopathie und die Beurteilung struktureller Veränderungen am Herzen, insbesondere des Vorhandenseins einer Myokardfibrose, die mit dem Auftreten ventrikulärer Arrhythmien korreliert.
- Morbus Fabry ist eine wichtige Differentialdiagnose der linksventrikulären Hypertrophie, die früh erkannt werden sollte, da sie mittels Enzym-ersatztherapie oder pharmakologischen Chaperonen, die das Fortschreiten verhindern oder verlangsamen können, behandelbar ist.
Messages à retenir
- La maladie de Fabry est une maladie rare de stockage lysosomal
chromosomique X qui entraîne une déficience enzymatique (α-Galactosidase A) entraînant le dépôt de glycosphingolipides
dans divers organes, notamment le cœur et les reins. - Le cœur est souvent affecté par la maladie de Fabry. En général, l’hypertrophie du cœur gauche et la fibrose du myocarde entraînent un dysfonctionnement diastolique et une insuffisance cardiaque (en particulier la HFpEF) ainsi qu’une arythmie cardiaque (la cause la plus fréquente de décès dans la maladie de Fabry).
- Les hommes homozygotes sont généralement plus touchés que les femmes hétérozygotes, mais elles peuvent aussi développer le phénotype complet, qui survient généralement plus tard que chez les hommes.
- L’imagerie par résonance magnétique cardiaque est un examen très sensible pour le diagnostic de la cardiomyopathie de Fabry et l’évalu-ation des changements structurels du cœur, en particulier la présence de fibrose myocardique, qui est en corrélation avec l’apparition des arythmies ventriculaires.
- La maladie de Fabry est un diagnostic différentiel important de l’hypertrophie ventriculaire gauche qui devrait être détecté tôt parce qu’il peut être traité par une thérapie enzymatique substitutive ou des chaperons pharmacologiques qui peuvent prévenir ou ralentir la progression.
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- Vol. 9
- Ausgabe 1
- Januar 2019