Short NJ et al. Lancet Haematol 2019; 6:e29-37

Hintergrund. Hypomethylierende Substanzen wie z.B. Decitabin, sind der Standard bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie. Einarmige Studien haben gezeigt, dass ein 10-tägiges Decitabin-Regime zu besseren Ergebnissen führt als das übliche 5-Tagesregime. In der Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit dieser beiden Protokolle miteinander verglichen. Methoden. Einschliessbare Patienten waren 60 Jahre oder älter mit akuter myeloischer Leukämie, die für eine intensive Chemotherapie-Behandlung ungeeignet waren (oder < 60 Jahre, wenn sie für eine intensive Chemotherapie mit Anthrazyklin plus Cytarabin nicht in Frage kamen).
Die ersten 40 Patienten wurden durch computergenerierte Block-Randomisierung zu gleichen Teilen den beiden Behandlungsgruppen zugeordnet (Blockgrösse 40), daraufhin wurde ein Ansprechen-adaptiver Randomisierungsalgorithmus angewandt, der alle Behandlungs- und Ansprechdaten früherer Patienten verwendete, um über die Zuordnung jedes folgenden Patienten zu entscheiden, wobei die Gruppe mit überlegenem Ansprechen bevorzugt wurde. Die Patienten wurden zur Gabe von 20 mg / m² Decitabin an 5 oder 10 aufeinanderfolgenden Tagen als Induktionstherapie intravenös alle 4-8 Wochen für bis zu drei Zyklen zugeordnet. Patienten mit Ansprechen erhielten anschliessend Decitabin als Konsolidierungstherapie nach dem 5-tägigen Zeitplan während bis zu 24 Zyklen. Kombinierter primärer Endpunkt war das Erreichen einer kompletten Remission, einer kompletten Remission mit unvollständiger Thrombozytenerholung (CRp) oder die komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Regeneration (CRi), zu jeglichem Zeitpunkt gemäss «intention to treat» Analyse. Resultate. Zwischen dem 28. Februar 2013 und dem 12. April 2018 wurden 71 Patienten in die Studie eingeschlossen. 28 Patienten erhielten Decitabin 5-Tageszyklen und 43 Patienten Decitabin 10-Tageszyklen. Alle waren hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit auswertbar. Der primäre Endpunkt wurde zu ähnlichen Verhältnissen in beiden Behandlungsgruppen erreicht (12 [43%] von 28 in der 5-Tage-Plangruppe, 95% glaubwürdiges Konfidenzintervall 26-60, und 17 [40%] von 43 in der 10-Tage-Plangruppe, 26-54, p=0-78; Differenz 3%, -21 bis 27). Die gesamte Nachbeobachtung betrug 38.2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben betrug 5.5 Monate (IQR 2-1-11-7) in der 5-Tages-Gruppe und 6.0 Monate (1-9-11-11-7) in der 10-Tages-Gruppe. Das 1-jährige Gesamtüberleben betrug in beiden Gruppen 25%. Das Erreichen einer vollständigen Remission, CRp, CRi, und das Gesamtüberleben war zwischen den beiden Gruppen, nach Stratifizierung gemäss Zytogenetik, de novo versus sekundäre oder therapiebedingte akute myeloische Leukämie oder TP53mut-Status, nicht unterschiedlich. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3-4 waren neutropenisches Fieber (7 Patienten [25%] in der 5-Tage-Gruppe und 14 [33%] in der 10-Tage-Gruppe) und Infektionen (5 [18%] und 16 [37%]). Ein Patient (4%) starb an einer Sepsis im Zusammenhang mit neutropenischem Fieber, Infektion und Blutungen in der 5-Tage-Gruppe. In der 10-Tage-Gruppe starben sechs Patienten (14%) an einer Infektion. Die Frühmortalität war in den beiden Gruppen ähnlich.
Interpretation. Bei älteren Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie bestand zwischen einem 5-tägigen oder 10-tägigen Decitabin-Regime kein Unterschied hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit.

Horwitz S et al. Lancet 2019;393:229–40

Brentuximab vedotin in Kombination mit Chemotherapie für CD30-positive periphereT-zell Lymphome (ECHELON-2): eine globale, doppelblinde, randomisierte Phase 3 Studie

Basierend auf der ermutigenden Aktivität und dem Sicherheitsprofil, welche in einer Phase-1-Studie beobachtet wurden, wurde die Echelon-2-Studie initiiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Brentuximab vedotin, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (A+CHP) mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP) zur Behandlung von CD30-positiven peripheren T-Zell-Lymphomen zu vergleichen.
ECHELON-2 ist eine doppelblinde, doppel-Dummy, randomisierte, placebo-kontrollierte, aktive Phase-3-Vergleichsstudie. Einschliessbare Erwachsene aus 132 Standorten in 17 Ländern mit bisher unbehandelten CD30-positiven peripheren T-Zell-Lymphomen (zu 75% mit systemischem anaplastischem Großzell-Lymphom) wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder zu A+CHP oder CHOP für sechs oder acht 21-Tages-Zyklen zugeordnet. Die Randomisierung wurde nach histologischem Subtyp gemäss lokaler Pathologie und nach internationalem prognostischem Indexwert stratifiziert. Alle Patienten erhielten Cyclophosphamid 750 mg/m² und Doxorubicin 50 mg/m² an Tag 1 jedes Zyklus intravenös und Prednison 100 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 5 jedes Zyklus oral, gefolgt von entweder Brentuximab vedotin 1-8 mg/kg und einer Placebo-Form von Vincristin intravenös (A+CHP-Gruppe) oder Vincristin 1-4 mg/m² und einer Placebo-Form von Brentuximab vedotin intravenös (CHOP-Gruppe) am ersten Tag jedes Zyklus. Der primäre Endpunkt, progressionsfreies Überleben nach verblindeter unabhängiger zentraler Überprüfung, wurde nach dem intention to treat Prinzip analysiert.
Zwischen dem 24. Januar 2013 und dem 7. November 2016 wurden 601 Patienten auf ihre Eignung zum Studieneinschluss untersucht. Davon wurden 452 Patienten eingeschlossen und 226 wurden randomisiert der A+CHP-Gruppe oder der CHOP-Gruppe zugeordnet. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 48.2 Monate (95% CI 35.2 – nicht auswertbar) in der A+CHP-Gruppe und 20.8 Monate (12.7-47.6) in der CHOP-Gruppe (Hazard Ratio 0.71[95% CI 0.54-0.93], p=0.0110). Unerwünschte Ereignisse, einschließlich der Inzidenz und Schweregrad fieberhafter Neutropenie (41[18%] Patienten in der A+CHP-Gruppe und 33[15%] in der CHOP-Gruppe) und der Inzidenz peripherer Neuropathien (117[52%] in der A+CHP-Gruppe und 124[55%] in der CHOP-Gruppe), waren ähnlich zwischen den Gruppen. Fatale Ereignisse traten bei sieben Patienten (3%) n der A+CHP-Gruppe und bei neun Patienten (4%) in der CHOP-Gruppe auf.
Interpretation: Die Front-Line-Behandlung mit A+CHP ist CHOP bei Patienten mit CD30-positivem T-Zell-Lymphomen überlegen. Dies wurde in dieser Studie durch eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens, sowie einem vertretbaren Sicherheitsprofil gezeigt.