Glofitamab zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem bzw. refraktärem diffus-grosszelligem B-Zell Lymphom

Quelle: Michael J. Dickinson et al., N Engl J Med 2022;387:2220-31. DOI: 10.1056

Hintergrund

Die Prognose für Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus-grosszelligem B-Zell-Lymphom (rrDLBCL) ist schlecht. Glofitamab ist ein bispezifischer Antikörper, der T-Zellen an Tumorzellen rekrutiert und aktiviert.

Methoden

In Rahmen des Phase-II-Teils einer Phase-I/II Studie wurden Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL eingeschlossen, die zuvor mindestens zwei Therapielinien erhalten hatten. Sie erhielten eine Vorbehandlung mit Obinutuzumab, um das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) abzuschwächen, gefolgt von einer Glofitamab-Monotherapie für insgesamt 12 Zyklen. Der primäre Endpunkt war das komplette Ansprechen (CR) gemäss der Bewertung durch eine unabhängige Prüfungskommission. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die Dauer des Ansprechens, das Überleben und Sicherheit.

Ergebnisse

Von den 155 Personen, die in die Studie aufgenommen wurden, erhielten 154 mindestens eine Dosis einer Behandlung (Obinutuzumab oder Glofitamab). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,6 Monaten hatten 39% (95% Konfidenzintervall [KI], 32 bis 48) der Behandelten ein komplettes Ansprechen. Die Ergebnisse stimmten mit denen der 52 Patienten, die zuvor eine chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie erhalten hatten, überein (35% von ihnen hatten ein komplettes Ansprechen). Die mediane Zeit bis zum vollständigen Ansprechen betrug 42 Tage (95% CI, 42 bis 44). Die Mehrzahl (78%) der Patienten mit Erreichen einer CR waren auch nach 12 Monaten in einer CR. Das 12-monatige progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 37% (95% KI, 28 bis 46). Bei 9% wurde die Behandlung mit Glofitamab wegen unerwünschter Ereignisse abgebrochen. Das häufigste unerwünschte Ereignis war das CRS bei 63% der Patienten. Unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder höher traten bei 62% auf, mit CRS Grad 3 oder höher bei 4% und neurologischen Ereignissen bei 3%.

Schlussfolgerungen

Die Glofitamab-Therapie war bei DLBCL-Patientinnen und Patienten wirksam. Mehr als die Hälfte der Studienteilnehmer hatten ein unerwünschtes Ereigniss Grad 3 oder 4.

Finanziert von F. Hoffmann-La Roche; ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT03075696

Talquetamab, ein GPRC5D gerichteter Bispezifischer Antikörper für die Behandlung des Multiplen Myeloms

Quelle: Ajai Chari et al., N Engl J Med 2022;387:2232-44. DOI: 10.1056

Hintergrund

Der G-Protein-gekoppelte Rezeptor Familie C Gruppe 5 Mitglied D (GPRC5D) ist ein Orphan Rezeptor, der auf bösartigen Plasmazellen exprimiert wird. Talquetamab, ein bispezifischer Antikörper gegen CD3 und GPRC5D, lenkt und aktiviert T-Zellen gegen GPRC5D-exprimierende Myelom-Zellen.

Methoden

In einer Phase-1-Studie wurde die wöchentliche bzw. zwei-wöchentliche intravenöse Talquetamab Applikation (in Dosen von 0,5 bis 180 μg bzw. 5 bis 1600 μg pro Kilogramm Körpergewicht) bei
Patienten mit vorbehandeltem rezidivierten oder refraktären Multiplen Myelom (rrMM) getestet. Die primären Endpunkte waren die Häufigkeit und Art dosislimitierender toxischer Nebenwirkungen (nur Studienteil 1), unerwünschte Ereignisse (AE) und Laboranomalien und letztendlich die Identifikation einer für die Phase-2-Studie zu empfehlender Dosis (RP2D).

Ergebnisse

Zum Zeitpunkt des Datenstopps hatten 232 Patienten Talquetamab erhalten (102 intravenös und 130 subkutan). Bei den beiden subkutanen Dosierungen betrug die RP2D Dosierung (405μg pro Kilogramm wöchentlich [30 Patienten] und 800μg pro Kilogramm jede zweite Woche [44 Patienten]). Die häufigsten AEs waren das Auftreten eines Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS; 77% bzw. 80% der Patienten), hautbezogene Ereignisse (bei 67% und 70%) und Dysgeusie (bei 63% und 57%). Bis auf ein CRS waren alle Ereignisse Grad 1 oder 2. Ein dosislimitierendes AE in Form eines Hautausschlags Grad 3 wurde bei einem Patienten berichtet, der Talquetamab in der 800-μg-Dosisstufe erhalten hatte. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,7 Monaten (bei Patienten, die Talquetamab in der 405-μg-Dosis erhalten hatten) und 4,2 Monaten (bei Patienten, die es in der 800-μg-Dosis erhalten hatten), lag der Prozentsatz der Behandelten mit einem Ansprechen bei 70% (95% Konfidenzintervall [CI], 51 bis 85) bzw. 64% (95% CI, 48 bis 78). Die mediane Ansprechdauer betrug 10,2 Monate bzw. 7,8 Monate.

Schlussfolgerungen

Das Zytokinfreisetzungssyndrom, hautbezogene Ereignisse und Dysgeusie traten unter Talquetamab-Behandlung häufig auf, waren aber in erster Linie von geringem Grad und gut führbar. Talquetamab induzierte eine hohe Ansprechrate mit einer langen Ansprechdauer bei Patientinnen und Patienten mit schwer vorbehandeltem rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom.

Finanziert von Janssen Forschung und Entwicklung; MonumenTAL-1. ClinicalTrials. gov-Nummer, NCT03399799).