Bedeutung transkriptomischer Profile und 5-Jahres-Ergebnisse der rando­misierten CLL14-Studie: Venetoclax plus Obinutuzumab versus Chlorambucil plus Obinutuzumab in der Erstlinientherapie von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie

Al-Sawaf, O. et al., Nature Communications; 14:2147 (2023). Doi.org/10.1038/s41467-023-37648-w.

Hintergrund

Daten zu Langzeitergebnissen und biologischen Faktoren, die mit der Tiefe der Remission nach BCL2-Hemmung durch Venetoclax in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) korrelieren, sind begrenzt und wurden nun im Rahmen der CLL14-Studie erhoben.

Methoden

In dieser offenen Phase-3-Studie wurden 432 Patienten mit zuvor unbehandelter CLL randomisiert (1:1) und erhielten entweder Venetoclax-Obinutuzumab (Ven-Obi, 216 Patienten) oder Chlorambucil-Obi (Clb-Obi, 216 Patienten) für 1 Jahr. Der primäre Endpunkt war das vom Prüfer bewertete Progressions-freie Überleben (PFS); sekundäre Endpunkte waren minimale Resterkrankung (MRD) und Gesamtüberleben (OS). Die RNA-Sequenzierung von CD19-angereichertem Blut wurde im Rahmen explorativer Post-hoc-Analysen durchgeführt.

Ergebnisse

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 65,4 Monaten ist das PFS für Ven-Obi im Vergleich zu Clb-Obi signifikant verlängert (Hazard ratio [HR] 0,35 [95% CI 0,26-0,46], p < 0,0001). 5 Jahre nach der Randomisierung liegt die geschätzte PFS-Rate bei 62,6% nach Ven-Obi und 27,0% nach Clb-Obi. In beiden Gruppen ist der MRD-Status am Ende der Therapie mit einem längeren PFS verbunden. MRD+ (≥ 10-4) Status ist mit einer erhöhten Expression des Multiresistenzgens ABCB1 (MDR1) und MRD6 (<10-6) mit einer BCL2L11 (BIM) Expression assoziiert. Die Aktivierung inflammatorischer Signalwege ist bei MRD+-Patienten ausschliesslich in der Ven-Obi-Gruppe vorzufinden.

Schlussfolgerungen

Diese Daten weisen auf eine anhaltende langfristige Wirksamkeit von Ven-Obi bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL. Das unterschiedliche transkriptomische Profil des MRD+-Status deutet auf mögliche biologische Schwachstellen hin.

Finanziert von F. Hoffmann-La Roche und AbbVie, ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT02242942

In Abhängigkeit molekularer Untergruppen weist Bortezomib in Kombination mit R-CHOP in der Behandlung des diffus grosszelligen B-Zell Lymphoms eine unterschiedliche Wirksamkeit auf: 5-Jahresdaten der REMoDL-B-Studie

Davies, AJ et al., J Clin Oncol. 2023 Mar 27:JCO2300033. Doi: 10.1200/JCO.23.00033.

Hintergrund

Die Daten der prospektiv randomisierten Phase-3 ReMoDL-B Studie wurden bereits publiziert und zeigten bei einer medianen Nachbeobachtung von 30 Monaten keinen Vorteil für die Hinzunahme von Bortezomib zu Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednisolon (sog. RB-CHOP) in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit diffus grosszelligem B-Zell Lymphom (DLBCL) in vordefinierten molekularen Untergruppen. Die nun aktualisierte Analyse weist eine längere Nachbeobachtung und eine umfassendere molekulare DLBCL Typisierung mittels Gen­expressionsprofilen (GEP) auf.

Methoden

Teilnahmeberechtigt waren unbehandelte DLBCL Patienten > 18 Jahre, die fit genug für eine R-CHOP-Chemotherapie waren und bei denen ausreichendes Biopsiematerial für eine GEP Analyse vorlag. Folgende drei Subgruppen wurden dabei unterschieden: Keimzentrumstyp (GCB), Aktivierter-B-Zell Typ (ABC) und molekularer high-grade Typ (MHG).

Ergebnisse

Von den 1’077 registrierten Patienten wiesen 801 ein ABC, GCB bzw. MHG DLBCL auf. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 64 Monaten zeigte sich kein Vorteil für die Hinzunahme von Bortezomib bezogen auf das Progressions-freie (PFS) oder Gesamt-(OS) 5-Jahresüberleben (Hazard Ratio [HR] 0,81; P = 0,085; OS HR 0,86; P = 0,32) der Gesamtpopulation. Allerdings konnte bei ABC-Lymphomen nach RB-CHOP Therapie ein signifikant besseres PFS und OS im Vergleich zu R-CHOP (5-Jahres-OS 80 % vs. 67 % (HR, 0,58; 95% CI, 0,35 bis 0,95; P = 0,032)) erzielt werden. Das 5-PFS war bei MHG-Lymphomen höher: 29 % gegenüber 55 % (HR, 0,46; 95 % KI, 0,26 bis 0,84).

Schlussfolgerungen

Eine retrospektive Analyse mit Hilfe eines Genexpressions-Klassifikator identifizierte eine sog. MHG Gruppe mit schlechteren Überlebenschancen. Patienten mit ABC- und MHG-DLBCL konnten von der Hinzunahme von Bortezomib zu R-CHOP in der Erst­therapie profitieren.

Finanziert von Janssen-Cilag und Cancer Research UK (C328/A12128)., ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT01324596