Ibrutinib in Kombination mit einer Immunchemotherapie mit oder ohne autologe Stammzelltransplantation versus einer Immunochemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation bei zuvor unbehandelten Patienten mit Mantelzell-Lymphom Erkrankung: Eine dreiarmige, randomisierte, offene Phase-3-Überlegenheitsstudie des Europäischen Mantelzell-Lymphom-Netzwerks (TRIANGLE)

Martin Dreyling et al., Lancet. 2024 May 2:S0140-6736(24)00184-3. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00184-3. Epub ahead of print. PMID: 38705160.

Hintergrund

Die Hinzunahme von Ibrutinib zur Standard-Immunchemotherapie könnte die Ergebnisse verbessern und den Stellenwert der autologen Stammzelltransplantation (ASCT) bei jüngeren (≤65 Jahre) Mantelzell-Lymphom (MCL) Patienten/innen hinterfragen. Mit dieser Studie sollte untersucht werden, ob die zusätzliche Gabe von Ibrutinib zu einem besseren klinischen Ergebnis im Vergleich zur Standard-Immunchemotherapie mit ASCT oder einer Ibrutinib-haltigen Behandlung ohne ASCT führt. Außerdem wurde untersucht, ob die Standardbehandlung mit ASCT einer Behandlung mit Ibrutinib, aber ohne ASCT, überlegen ist.

Methoden

Die offene, randomisierte, dreiarmige, parallele Studie wurde in 165 klinischen Zentren in 13 europäischen Ländern und Israel durchgeführt. Patienten/innen mit zuvor unbehandeltem, Stadium II-IV Mantelzell-Lymphom im Alter von 18-65 Jahren, die für eine ASCT geeignet waren, wurden nach dem Zufallsprinzip 1:1:1 der Kontrollgruppe A oder den experimentellen Gruppen A+I oder I zugeteilt. Die Behandlung in Gruppe A bestand aus sechs alternierenden Zyklen R-CHOP und R-DHAP (oder R-DHAOx) gefolgt von einer ASCT. In Gruppe A+I wurde zusätzlich Ibrutinib (560 mg täglich oral) an den Tagen 1-19 der R-CHOP-Zyklen und als Erhaltungstherapie mit fester Dosierung (560 mg täglich oral für 2 Jahre) nach ASCT gegeben. In Gruppe I wurde Ibrutinib auf die gleiche Weise verabreicht wie in Gruppe A+I, aber die ASCT weggelassen. Der primäre Endpunkt beruhte auf dem sog. failure-free-survival (FFS) und wurde in einer Intention-to-treat-Analyse erhoben.

Ergebnisse

Zwischen Juli 2016 und Dezember 2020 wurden 870 Patienten/innen (662 Männer, 208 Frauen) nach dem Zufallsprinzip der Gruppe A (n=288), Gruppe A+I (n=292) bzw. Gruppe I (n=290) zugeteilt. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31 Monaten war die Gruppe A+I der Gruppe A mit einem 3-Jahres-FFS von 88% vs. 72% (einseitiges p=0,0008) überlegen. Eine Überlegenheit der Gruppe A gegenüber der Gruppe I konnte nicht nachgewiesen werden; das 3-Jahres-FFS betrug 72% vs. 86%. Der Vergleich der Gruppe A+I vs. der Gruppe I ist noch nicht abgeschlossen. Es gab keine relevanten Unterschiede bzgl. unerwünschter Ereignisse Grad 3-5 während der Induktion oder der ASCT zwischen Patienten/innen, die mit R-CHOP/R-DHAP bzw. in Kombination mit Ibrutinib behandelt wurden. Während der Erhaltungstherapie oder der Nachbeobachtung wurden mehr hämatologische Nebenwirkungen des Grades 3-5 und Infektionen nach ASCT plus Ibrutinib gemeldet.

Schlussfolgerung

Die Hinzunahme von Ibrutinib zur Erstlinienbehandlung führte bei jüngeren Mantelzell-Lymphom-Patienten/innen zu einer überlegenen Wirksamkeit mit erhöhter Toxizität, wenn sie nach ASCT verabreicht wurde. Die Ibrutinib Therapie sollte während der Induktions- und Erhaltungstherapie Teil der Erstlinienbehandlung jüngerer Mantelzell-Lymphom-Patienten/innen sein. Es ist noch nicht geklärt, ob eine ASCT eine ibrutinibhaltige Therapie ergänzt.

Die Studie wurde von Janssen und der Leukemia & Lymphoma Society finanziert und ist bei ClinicalTrials.gov (NCT02858258) registriert.

Vorhersage des Fortschreitens einer hochzelligen monoklonalen B-Lymphozytose anhand einer epigenetischen und immunogenetischen Signatur

Salma Abdelbaky et al., Blood. 2024 Apr 25;143(17):1752-1757. doi: 10.1182/blood.2023022180. PMID: 38194687.

Hintergrund

Die monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL) entwickelt sich bei Betroffenen mit einer Rate von 1 bis 5% pro Jahr zu einer therapiebedürftigen chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) . Eine bessere Vorhersage des Fortschreitens der Erkrankung würde für Patienten mit MBL von großem Nutzen sein. Generell lassen sich CLL Patienten/innen in drei verschiedene epigenetische Subtypen (Epitypen) einteilen, die eine hohe prognostische Bedeutung haben. Kürzlich wurde gezeigt, dass der intermediäre Epityp mit der Hochrisiko-Immunglobulin-Lambda-Variable (IGLV) 3-21 angereichert ist, was sich auf die Therapieergebnisse dieser Patienten/innen auswirkt.

Methoden

In der vorliegenden Studie wurde diese kombinierte Analyse eingesetzt, um eine epigenetische und Leichtketten-Immunglobulin-Signatur (ELCLV3-21) zu erstellen und 219 Personen mit MBL zu klassifizieren.

Ergebnisse

Die ELCLV3-21-Hochrisikosignatur unterschied MBL-Patienten mit einer hohen Progressionswahrscheinlichkeit (39,9% und 71,1% nach 5 bzw. 10 Jahren). ELCLV3-21 verbesserte die Genauigkeit der Vorhersage bzgl. der Zeit bis zur Therapieeinleitung bei MBL-Patient/-innen im Vergleich zu anderen etablierten Prognoseindikatoren, einschließlich des internationalen CLL-Prognoseindex. Ein Vergleich der ELCLV3-21-Risikogruppen bei MBL mit einer Kohorte von 226 CLL-Patienten/innen ergab, dass ELCLV3-21-Hochrisiko-Patienten/innen mit MBL im Vergleich zu ELCLV3-21-Niedrigrisiko-Patienten/innen mit CLL eine signifikant kürzere Zeit bis zur Therapieeinleitung (p = 0,003) und ein verkürztes Gesamtüberleben (p = 0,03) aufweisen.

Schlussfolgerung

Die vorliegenden Ergebnisse unterstreichen die Leistungsfähigkeit des ELCLV3-21-Ansatzes zur Identifizierung von Personen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für einen ungünstigen klinischen Ausgang und könnten einen genaueren Ansatz zur Klassifizierung von Personen mit klonalen B-Zell-Erkrankungen darstellen.

Finanziert durch das National Institutes of Health, National Cancer Institute. Förderung R01CA235026 und R01CA258465