Belantamab Mafodotin, Bortezomib und Dexamethason zur Therapie des rezidivierten bzw. refraktären Multiplen Myeloms

Hintergrund

Belantamab Mafodotin gehört in die Gruppe der sog. «antibody drugs conjugates (ADC)» und bindet am BCMA Antigen, welches in hoher Dichte auf Myelomzellen exprimiert wird. Seine Wirksamkeit in Kombination mit Standardtherapien zur Behandlung des rezidivierten bzw. refraktären Multiplen Myeloms (rrMM) ist unklar.

Methoden

In dieser offenen, randomisierten Phase 3 Studie wurde die Behandlung mit Belantamab Mafodotin, Bortezomib und Dexamethason (BVd) im Vergleich zu Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason (DVd) bei rrMM Patient/-innen (> 1. Therapielinie) untersucht. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Wichtige sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die Dauer des Ansprechens (DOR) und der Status der minimalen Resterkrankung (MRD).

Ergebnisse

Insgesamt wurden 494 Patient/-innen nach dem Zufallsprinzip für die Behandlung mit BVd (243 Pat.) oder DVd (251 Pat.) zugeteilt. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28.2 Monaten betrug das mediane PFS 36.6 Monate in der BVd-Gruppe und 13.4 Monate in der DVd Gruppe (HR für das Fortschreiten der Krankheit oder den Tod: 0.41; P < 0.001). Das OS nach 18 Monaten betrug 84 % in der BVd-Gruppe und 73 % in der DVd-Gruppe. Ein komplettes Ansprechen oder besser sowie ein MRD-negativer Status trat bei 25 % der Patienten in der BVd-Gruppe und 10 % der Patienten in der DVd-Gruppe auf. Unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder höher traten bei 95 % der Patient/-innen in der BVd-Gruppe und 78 % der Patient/-innen in der DVd-Gruppe auf. Okuläre Ereignisse traten in der BVd-Gruppe häufiger auf als in der DVd-Gruppe (79 % vs. 29 %). Diese Ereignisse wurden mit Dosisanpassungen behandelt und die Verschlechterung der Sehschärfe klang meistens wieder ab.

Schlussfolgerung

Im Vergleich zur DVd-Therapie zeigte die BVd-Therapie einen signifikanten PFS-Vorteil bei rrMM Patient/-innen nach mindestens einer Therapielinie. Die meisten Patient/-innen wiesen jedoch Grad 3 unerwünschte Ereignisse auf.

Literatur
V. Hungria et al., N Engl J Med 2024;391:393-407. DOI: 10.1056/NEJMoa2405090

Studie
Finanziert von GSK; DREAMM-7 ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT04246047; EudraCT-Nummer, 2018-003993-29.

Belantamab Mafodotin, Pomalidomid und Dexamethason zur Therapie des rezidivierten bzw. refraktären Multiplen Myeloms

Hintergrund

Dreifach- oder Vierfachtherapien mit Proteasom-Inhibitoren, Immunmodulatoren und Anti-CD38-Antikörpern haben bei Patient/-innen mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom zu einer verlängerten Überlebenszeit geführt; die meisten Patienten/innen erleiden jedoch einen Rückfall. Gerade die Erstlinientherapie mit Lenalidomid hat die Zahl der Patient/-innen mit lenalidomidrefraktären Erkrankungen zum Zeitpunkt des ersten Rückfalls erhöht und neue Therapiekonzepte müssen daher für dieses Kollektiv entwickelt werden.

Methoden

In dieser randomisierten, offenen Phase 3 Studie wurde die Behandlung mit Belantamab Mafodotin, Pomalidomid und Dexamethason (BPd) im Vergleich zu Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVd) bei Lenalidomid-exponierten Patient/-innen, die nach mindestens einer Therapielinie ein rezidiviertes oder refraktäres Multiples Myelom (rrMM) aufwiesen untersucht. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Auch das Ansprechen auf die Krankheit und die Sicherheit wurden bewertet.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 302 Patienten randomisiert; 155 in der BPd Gruppe und 147 in der PVd-Gruppe. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 21,8 Monaten (Spanne, < 0.1 bis 39.2) betrug das geschätzte 12-Monats-PFS für die BPd-Gruppe 71 % verglichen mit 51 % für die PVd Gruppe (HR für Krankheitsprogression oder Tod: 0.52; P < 0.001). Der Prozentsatz der Patienten/innen mit Ansprechen auf die Behandlung (partielles Ansprechen oder besser) betrug 77 % in der der BPd-Gruppe und 72 % in der PVd-Gruppe; 40 % bzw. 16 % hatten ein vollständiges oder besseres Ansprechen. Unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder höher traten bei 94 % der Patient/-innen in der BPd-Gruppe und 76 % der Patient/-innen in der PVd-Gruppe auf. Die Häufigkeit okulärer Ereignisse betrug 89 % für die BPd-Patient/-innen (Grad 3 oder 4 bei 43 %) und 30 % für die PVd-Patient/-innen (Grad 3 oder 4 bei 2 %); die okulären Ereignisse in der BPd-Gruppe wurden mit einer Belantamab-Mafodotin-Dosisanpassung behandelt. Okuläre Ereignisse führten zum Abbruch der Behandlung bei 9 % der Patienten in der BPd-Gruppe und bei keinem Patienten in der PVd-Gruppe.

Schlussfolgerung

Bei Lenalidomid-exponierten rrMM-Patient/-innen erbringt BPd einen signifikant größeren Nutzen als PVd hinsichtlich des PFS sowie ein tieferes und dauerhafteres Ansprechen. Okuläre Ereignisse traten häufig auf, waren jedoch durch eine Änderung der Belantamab-Mafodotin-Dosis kontrollierbar.

Studie
Finanziert von GSK; DREAMM-8 ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT04484623; EudraCT-Nummer, 2018-004354-21.

Literatur
M. A. Dimopoulos et al., N Engl J Med 2024;391:408-21. DOI: 10.1056/NEJMoa2403407

Risiko von Zweittumoren und T-Zell-Lymphomen nach CAR-T-Zell-Therapie

Hintergrund

Das Risiko von Zweittumoren nach einer Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) T-Zellen und insbesondere das Risiko von T-Zell-Neoplasmen im Zusammenhang mit der Integration des viralen Vektors in das Genom der T-Zelle kann ein Risiko darstellen.

Methoden

Die Autoren analysierten die Daten der adoptiven zellulären CAR-T-Zell-Therapien ihrer Institution seit 2016 und ermittelten das Auftreten von Zweittumoren. In einem Fall eines sekundären T-Zell-Lymphoms wurde ein breites Spektrum an molekularen, genetischen und zellulären Techniken eingesetzt, um den Tumor, die CAR-T-Zellen und die normalen hämatopoetischen Zellen des Patienten besser zu untersuchen.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 724 Patienten mit einer stattgehabten T-Zell-Therapie in die Studie aufgenommen. Ein tödliches T-Zell-Lymphom wurde bei einem Patienten identifiziert, der eine axicabtagene Ciloleucel-Therapie zur Behandlung eines diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms erhalten hatte und beide Lymphome wurden eingehend profiliert. Jedes Lymphom wies molekular unterschiedliche Immunphänotypen und genomische Profile auf, aber beide waren positiv für das Epstein-Barr Virus und waren mit einer klonalen DNMT3A- und TET2-Mutation in der Hämatopoese verbunden. Bei der Anwendung verschiedener Techniken wurden keine Hinweise auf eine onkogene retrovirale Integration gefunden.

Schlussfolgerung

Die Ergebnisse unterstreichen die Seltenheit von Zweittumoren und bieten einen Rahmen für die Definition klonaler Beziehungen und die Überwachung viraler Vektor-basierter zellulärer Therapien.

Literatur
M. P. Hamilton et al, N Engl J Med 2024;390:2047-60. DOI: 10.1056/NEJMoa2401361

Studie
Finanziert durch das National Cancer Institute