Zanubrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax zur Erstlinienbehandlung des Mantelzelllymphoms mit einer TP53-Mutation

Das Mantelzell-Lymphom tritt in der häufigsten nodulären Variante, einer relativ benignen SOX11-negativen leukämischen Variante und einer aggressiven blastoiden Morphologie auf. Die TP53-Mutation ist mit hoher Aggressivität, kurzer Ansprechdauer und hoher Mortalität assoziiert.
In dieser Phase II Studie wurde die Kombination des Bruton Kinase Inhibitors Zanubrutinib, des CD20 monoklonalen Antikörpers Obinutuzumab und des BCL2 Inhibitors Venetoclax (BOVen) bei neu diagnostizierten Mantelzelllymphompatienten mit TP53 Mutation untersucht. Venetoclax wurde ab Zyklus 2 gegeben, Obinutuzumab weniger häufig ab Zyklus 2. Die maximale Zykluszahl betrug 24 für Patienten in MRD negativer CR.

25 Patienten wurden eingeschlossen. Die Ansprechrate war 96% (24/25) und die CR Rate 88% (22/25). Die MRD-Negativität nach 13 Behandlungszyklen lag bei 84% (16/19). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 28 Monate, das 2-Jahres-PFS 72 %, 91 % bzw. 76 %. Die Nebenwirkungen waren wie bei diesen Medikamenten zu erwarten.
www.clinicaltrials.gov #NCT03824483

Literatur
Anita Kumar, Jacob Soumerai, Jeremy S. Abramson et al.
BLOOD 2025; 145: 497-507

Sieben-Jahres-Ergebnisse der Venetoclax-Ibrutinib-Therapie bei Mantelzelllymphom

Wie oben beschrieben, werden beim Mantelzell-Lymphom Chemotherapie-freie Strategien untersucht. Es handelt sich um eine Phase II Studie mit dem Bruton Kinase Inhibitor Ibrutinib in Kombination mit dem BCL2 Inhibitor Venetoclax bei 24 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzelllymphom. Die Kombination Ibrutinib-Venetoclax ist aus der CLL-Therapie bekannt und wurde in Phase III-Studien mit hohem Ansprechen in der Kurzzeittherapie getestet.

Ibrutinib wurde in der Mantelzelllymphom-Dosis von 560 mg qd und Venetoclax in der üblichen Dosis von 400 mg qd verabreicht. In dieser Studie war ursprünglich eine Dauertherapie vorgesehen, in einem Amendment wurde ein Therapieabbruch innerhalb der Studie bei MRD-negativer CR erlaubt. Bei langem Follow-up betrug das PFS nach 7 Jahren 30% (95% CI, 14-49; median 28 Monate) und das Gesamtüberleben 43% (95% CI, 23-62; median 32 Monate). Von 8 Patienten mit einem Therapieunterbruch (58 Monate) kam es bei 4 zu einem Rezidiv. Über unerwartete Nebenwirkungen wurde nicht berichetet. Insgesamt kann diese Kombination bei einem Teil der Patienten mit R/R MCL zu langanhaltenden Remissionen führen.
www.clinicaltrials.gov #NCT02471391

Literatur
Sasanka M. Handunnetti, Mary Ann Anderson, Kate Burbury, et al
BLOOD 2024; 144:867-872

Die Dosisintensität von Dexamethason hat keinen Einfluss auf die Ergebnisse bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom

Dexamethason in hoher Dosierung mit Tagesdosen 20mg bis 40mg gehört zur Induktionstherapie beim Plasmazellmyelom; die wahrscheinlich häufigst verwendete Kombination ist Dexamethason, das Imid Lenalidomide, der Proteasomhemmer Bortezomib und der monoklonale CD38 Antikörper Daratumumab.

Die Steroidtoxizitäten (Hyperglykämie, Schlaflosigkeit, psychomotorische Unruhe, Immunsuppression und im Verlauf Cushing-Syndrom, Osteoporose, Muskelschwund) sind gut bekannt.

In der ECOG E4A03-Studie wurde Dexamethason 40 mg einmal wöchentlich mit höheren Dosen von Dexamethason (40 mg d1-4) verglichen, und die einmal wöchentliche Dosis erwies sich aufgrund der geringeren Mortalität als überlegen. Diese Dosis (40 mg einmal wöchentlich oder die gleiche Dosis über 2 Tage verteilt) ist in verschiedenen Schemata enthalten.

In der hier vorliegenden Arbeit wurden die Daten der Myelom Studien für Erstinduktionen SWOG 0777 und SWOG 1211 gepooled. Die Studien hatten Lenalidomid-Dexamethason mit oder ohne Bortezomib und mit oder ohne Elotuzumab (ein SLAMF7-Antikörper) untersucht. Die Patienten wurden hinsichtlich der tatsächlich verabreichten Dexamethason-Dosis untersucht (Verabreichung nach Protokoll versus Verabreichung einer niedrigeren Dosis). Eine Dexamethason Dosisreduktion war per Studienprotokoll für Nebenwirkungen erlaubt.
541 Patienten konnten evaluiert werden. Dexamethason-Dosisreduktionen waren bei 373 (69 %) vorgenommen worden. Es gab keine Unterschiede in PFS oder OS in der Volldosis oder reduzierten Dosis Dexamethason Gruppen. Die Studie wurde dahingehend interpretiert, dass Dosisreduktionen sogar in klinischen Studien sehr häufig vorgenommen werden und dass die wirksame Dexamethason-Dosis, insbesondere in modernen Kombinationen zu evaluieren sei.

Literatur
Rahul Banerjee, Rachael Sexton, Andrew J. Cowan,et al.
BLOOD 2025; 145:75-84

Menin-Hemmung mit Revumenib bei KMT2A-Rearranged-­rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie (AUGMENT-101)

Akute myeloische Leukämie mit KMT2A Rearrangement (= 11q23 Translokationen) ist eine aggressive Krankheiten mit kurzer Remissionsdauer und tiefer Überlebensrate. Menin-Inhibitoren sind oral verabreichbare, kleinmolekulare Hemmer der Menin-Lysin-Methyltransferase 2A (KMT2A)-Interaktion und somit der Bindung des KMT2A-Proteinkomplexes an den entsprechenden Genpromotor.

In dieser Studie erhielten Patienten mit rezidivierter / refraktärer KMT2A rearrangierter akuter Leukämie den Menin-Inhibitor Revumenib.

Die Studie AUGMENT-101 wurde in eine Phase I/II Dosiseskalationsstudie umgewandelt. Patienten mit KMT2A rearrangierter oder mit NPM1-Mutation (gleicher Aktivierungsweg) wurden eingeschlossen und erhielten Revumenib oral zweimal täglich in 4-wöchigen Zyklen.

94 Patienten im Durchschnittsalter von 37 Jahren wurden eingeschlossen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren febrile Agranulozytose (37,2%), Differenzierungssyndrom (16%) und QTc-Verlängerung (13,8%). Hinsichtlich der Wirksamkeit konnten 57 Patienten ausgewertet werden, 23% erreichten eine komplette Remission, insgesamt lag die Ansprechrate bei 63,2% (95% CI, 49,3-75,6).

Literatur
Ghayas C. Issa, MD; Ibrahim Aldoss; Michael J. Thirman, et al.
J Clin Oncol 2024; 43:75-84

Ibrutinib bei chronischer lymphatischer Leukämie im Frühstadium: Die randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie CLL12

Die Kriterien für die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie sind an die symptomatische Krankheit gebunden, weil frühe Studien gezeigt hatten, dass die Langzeitresultate bei Behandlung im Frühstadium keine Prognoseverbesserung bringen. Diese Studien wurden mit Chemotherapien durchgeführt und somit machte es Sinn, diese Frage im Zeitalter der zielgerichteten Therapien zu überprüfen.

Die Deutsche CLL-Studiengruppe hat deshalb den Bruton Kinase Inhibitor Ibrutinib in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 363 Patienten auf diese Fragestellung hin untersucht. Patienten mit hohem GCLLSG-Score (bestehend aus klinischen, genetischen, Krankheitsaktivitäts- und Mutationsstatus-Variablen) wurden randomisiert, Patienten mit niedrigem Score nur beobachtet.

Ibrutinib verzögerte die Progression zur symptomatischen CLL signifikant (P < .001; HR, 0.28 [95% CI, 0.19-0.41]), ein Überlebensvorteil wurde jedoch nicht gesehen, allerdings mit nur 26 Todesfällen, aber einer medianen Beobachtungsdauer von 69.3 Monaten. Das 5-Jahres-Überleben betrug 93,3% (95%-KI, 89,3-97,3) in der Ibrutinib-Gruppe und 93,6% (95%-KI, 89,5-97,7) in der Placebo-Gruppe.

Literatur
P Langerbeins, S Robrecht, P Nieper, et al
J Clin. Oncol. 2025: 43; 392-399

Lokale Bestrahlung verbessert die systemische CAR-T-Zell-Wirksamkeit durch Verstärkung der Antigen-Kreuzpräsentation und T-Zell-Infiltration

Über die Wirksamkeit von CAR-T-Zelltherapien gegen das CD19-Antigen bei verschiedenen CD19-exprimierenden B-Zell-Lymphomen wurde auf diesen Seiten bereits mehrfach berichtet. Da diese Therapien in der Regel bei rezidivierten / refraktären Lymphomen eingesetzt werden, ist die Rückfallhäufigkeit hoch. Häufig erhalten die Patienten vor der CAR-T Therapie sogenannte «Bridging Therapien», die mit verschiedenen Modalitäten durchgeführt werden können, u.a. auch mit Bestrahlung.

Dies ist eine tierexperimentelle Studie mit einem CAR-T CD19 positivem Lymphom-Mausmodell. Die Mäuse wurden mit 1 oder 2 niedrigen Dosen (2x4Gy oder 1x8Gy) bestrahlt. In diesem Modell waren die Mäuse Träger von zwei Lymphommanifestationen, von denen nur eine bestrahlt wurde.

Bestrahlung und CD19 CAR-T Therapie hatten einen additiven Effekt auf das Tumorwachstum. Die Bestrahlung führte zu einem erhöhten Ansprechen auf die CAR-T Therapie und dies nicht nur im bestrahlten, sondern auch im nichtbestrahlten Tumor.

Als Erklärung wurden die Aktivierung von Interferon-assoziierten Genen, Tumorantigen-assoziiertes Crosspriming und Epitopspreading gefunden.

Nun bleibt es zu zeigen, dass auch in der klinischen Situation bei Patienten eine solche Strategie Anwendung finden kann.

Literatur
Nektarios Kostopoulos, Francesca Costabile, Elisavet Krimitza,et al.
BLOOD Advances, 2024; 8 :6308-6320