Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie EMERALD – Elacestrant (ein oraler selektiver Östrogenrezeptor-Abbauer) im Vergleich zur endokrinen Standard Therapie bei Östrogenrezeptor-positivem, HER-2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs

Bidard FC et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol 2022; in press. DOI https://doi.org/10. 1200/JCO.22.00338

Die endokrine Therapie, entweder mit Aromatasehemmern (AI) oder Fulvestrant, plus einem Cyclin-abhängigen Kinase 4/6 (CDK4/6)-Inhibitor ist die empfohlene Erstlinienbehandlung Standardtherapie (SOC) für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Östrogenrezeptor (ER)-positiven/humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativen (1-3). Ein späteres Fortschreiten der Erkrankung ist mit einer endokrinen Resistenz verbunden, die die Entwicklung von erworbenen Mutationen in einer Vielzahl von Genen wie der erb-b2-Rezeptor-Tyrosinkinase 2 (ERBB2), Neurofibromin 1 (NF1) und Östrogenrezeptor 1 (ESR1).4-6 Mutationen in ESR1 führen zu Östrogen-unabhängigen ER-Aktivierung und folglich zu einer Resistenz gegen AIs, aber nicht gegen ER-Inhibitoren (z.B. selektiven ER-Degradierer [SERDs] und selektiven ER Modulatoren) (4,7). Aktuelle Behandlungsrichtlinien empfehlen eine sequentielle endokrine Therapie, wenn keine viszerale Krise vorliegt oder bis alle endokrinen Therapieoptionen ausgeschöpft sind. Tamoxifen mit oder ohne Everolimus ist eine weitere Option für eine spätere Therapie (1-3,8). Bei Patientinnen, die zuvor eine CDK4/6- oder eine mTOR-Hemmung erhalten haben, ist die klinische Wirksamkeit der endokrinen Monotherapie jedoch begrenzt, mit einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von etwa 2 Monaten. einen grossen ungedeckten klinischen Bedarf in diesem Bereich (9-12).

Patientinnen mit vorbehandeltem Östrogenrezeptor (ER)-positivem/humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) – negativem fortgeschrittenem Brustkrebs haben also eine schlechte Prognose. Elacestrant ist ein neuartiger, oraler selektiver ER-Degradierer, der sich in frühen Studien als wirksam erwiesen hat.

In der vorliegenden randomisierten, offenen Phase-III-Studie (13), nahmen Patientinnen mit ER-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs teil, die eine Ein- oder Zweilinien endokrine Therapie erhalten hatten, eine Vorbehandlung mit einem zyklusunabhängigen Kinase-4/6-Inhibitor benötigten und eine Chemotherapie der Stufe 1 erhielten. Die Patientinnen wurden nach dem Zufallsprinzip auf Elacestrant 400 mg oral einmal täglich oder einer endokrinen Standard-Monotherapie (SOC) zugeteilt. Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung bei allen Patienten und Patienten mit nachweisbaren ESR1 Mutationen.

Ergebnisse

Die Patientinnen wurden nach dem Zufallsprinzip Elacestrant (n 5 239) oder Standard Of Care SOC (n 5 238) zugewiesen. Bei 47,8 % der Patienten wurde eine ESR1-Mutation festgestellt, und 43,4 % hatten bereits zwei endokrine Therapien erhalten. Das PFS verlängerte sich bei allen Patienten (Hazard Ratio HR= 0.70; 95% CI, 0.55 to 0.88; P = 002) und bei Patientinnen mit ESR1-Mutationen (HR = 0.55; 95% CI, 0.39 to 0.77; P =0.0005). Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3/4 wurden bei 7,2 unter Elacestrant und 3,1 % unter SOC festgestellt. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten in der Elacestrant-Gruppe bei 3,4 % und in der SOC-Gruppe bei 0,9 % auf. Übelkeit jeglichen Grades trat bei 35,0 % unter Elacestrant und 18,8 % unter SOC auf (Grad 3/4, 2,5 % bzw. 0,9 %).

Schlussfolgerungen

Elacestrant ist der erste orale selektive ER-Degradierer, der eine signifikante Verbesserung des PFS gegenüber SOC sowohl in der Gesamtpopulation als auch bei Patientinnen mit ESR1-Mutationen, bei überschaubarer Sicherheit in einer Phase-III-Studie für Patientinnen mit ER-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs ergab.

Überleben mit Cemiplimab bei rezidivierendem Gebärmutterhalskrebs

Quelle : Tewari KS et al Survival with cemiplimab in recurrent cervical cancer. Ne Engl J Med 2022;186:544-555

Patientinnen mit rezidivierendem Gebärmutterhalskrebs haben eine schlechte Prognose. Cemiplimab, der vollständig humane, den programmierten Zelltod 1 (PD-1) blockierende Antikörper, der zur Behandlung von Lungen- und Hautkrebs zugelassen ist, hat bei dieser Patientengruppe eine vorläufige klinische Wirksamkeit gezeigt.

Methoden

In diese Phase-3-Studie wurden Patienten aufgenommen, deren Erkrankung nach einer platinhaltigen Chemotherapie in der Erstlinie fortgeschritten war, unabhängig von ihrem PD-L1-Status (Programmed Cell Death Ligand 1). Die Frauen wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) entweder mit Cemiplimab (350 mg alle 3 Wochen) oder mit einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes als Monotherapie behandelt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Auch das progressionsfreie Überleben und die Sicherheit wurden untersucht.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 608 Frauen in die Studie aufgenommen (304 in jeder Gruppe). In der gesamten Studienpopulation war das mediane Gesamtüberleben in der Cemiplimab-Gruppe länger als in der Chemotherapie-Gruppe (12,0 Monate gegenüber 8,5 Monaten; Hazard Ratio für Tod 0,69; 95 % Konfidenzintervall [KI], 0,56 bis 0,84; zweiseitiger P<0,001). Der Gesamtüberlebensvorteil war in beiden histologischen Untergruppen (Plattenepithelkarzinom und Adenokarzinom [einschliesslich adenosquamöses Karzinom]) gleich. Auch das progressionsfreie Überleben war in der Cemiplimab-Gruppe länger als in der Chemotherapie-Gruppe in der Gesamtpopulation (Hazard Ratio für Krankheitsprogression oder Tod, 0,75; 95% CI, 0,63 bis 0,89; zweiseitiger P<0,001). In der Gesamtpopulation kam es bei 16,4 % (95 % CI, 12,5 bis 21,1) der Patienten in der Cemiplimab-Gruppe zu einem objektiven Ansprechen, verglichen mit 6,3 % (95 % CI, 3,8 bis 9,6) in der Chemotherapie-Gruppe. Ein objektives Ansprechen trat bei 18% (95% CI, 11 bis 28) der mit Cemiplimab behandelten Patienten mit einer PD-L1-Expression von mehr als oder gleich 1% und bei 11% (95% CI, 4 bis 25) der Patienten mit einer PD-L1-Expression von weniger als 1% auf. Insgesamt traten bei 45,0 % der Patienten, die Cemiplimab erhielten, und bei 53,4 % der Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder höher auf.

Schlussfolgerungen

Das Überleben von Patientinnen mit rezidivierendem Gebärmutterhalskrebs nach einer platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie war mit Cemiplimab signifikant länger als mit einer Monotherapie. (Finanziert von Regeneron Pharmaceuticals und Sanofi; EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9 ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT03257267. öffnet in neuem Tab.)