Fortbildung

Neoadjuvante Behandlung des Magenkarzinoms

Der Einsatz der Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie als neuer Therapiestandard?

Die neoadjuvante Behandlung des Magenkarzinoms hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten erheblich weiterentwickelt. Die Integration der Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie zeigt vielversprechende Ergebnisse und verbessert die pathologische Komplettremissionsrate (pCR) sowie das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Dieser Artikel beschreibt die Ergebnisse der Matterhorn-, Keynote-585- und Dante-Studien, die die Wirksamkeit von Durvalumab, Pembrolizumab und Atezolizumab in Kombination mit FLOT-Chemotherapie bewerten. Dabei wird die Bedeutung des PD-1/CPS-Scores für die Vorhersage des Therapieerfolgs hervorgehoben. Die Ergebnisse zeigen, dass die Odds Ratio (OR) ein wertvoller Marker zur Bewertung der Wirksamkeit von Immuntherapien ist.



The neoadjuvant treatment of gastric cancer has significantly evolved over the past two decades. The integration of immunotherapy in combination with chemotherapy shows promising results, improving pathological complete remission rate (pCR) and progression-free survival (PFS) compared to chemotherapy alone. This article describes the outcomes of the Matterhorn, Keynote-585, and Dante studies, which evaluate the efficacy of Durvalumab, Pembrolizumab, and Atezolizumab combined with FLOT chemotherapy. The importance of the PD-1/CPS score in predicting therapeutic success is highlighted. The results indicate that the odds ratio (OR) is a valuable marker for assessing the efficacy of immunotherapies.
Key words: Neoadjuvant therapy, gastric cancer, immunotherapy, chemotherapy, Matterhorn study, Keynote-585 study, Dante study, pCR, PFS, PD-1/CPS score

Einführung

Die Behandlung des Magenkarzinoms hat in den letzten zwei Jahrzehnten bedeutende Fortschritte gemacht, insbesondere in der neoadjuvanten (perioperativen) Therapie. Früher wurden Magenkarzinome hauptsächlich chirurgisch behandelt, wobei die alleinige Operation häufig unzureichend war und zu hohen Rezidivraten führte. In den letzten Jahren hat sich die Kombination aus Chemotherapie und Operation als Standard etabliert, insbesondere durch das FLOT-Protokoll, das erhebliche Vorteile gegenüber früheren Therapiemethoden bietet.

Inzidenz und Prävalenz

In der Schweiz wurden im Jahr 2020 etwa 700 neue Fälle von Magenkarzinom diagnostiziert, und die Krankheit ist für etwa 400 Todesfälle jährlich verantwortlich. Die Inzidenzrate für Magenkrebs in der Schweiz beträgt etwa 6,1 pro 100 000 Männer und 3,4 pro 100 000 Frauen. Dies spiegelt eine Abnahme der Inzidenz in den letzten Jahrzehnten wider, teilweise aufgrund besserer Prävention und Früherkennungsmethoden.
www.bfs.admin.ch/bfs/en/home/statistics/health/surveys/ke.html
www.bfs.admin.ch/asset/en/19204988

Risikofaktoren

Mehrere Risikofaktoren sind mit der Entwicklung von Magenkarzinomen verbunden:
1. Helicobacter pylori-Infektion und EBV-Infektionen: Eine der häufigsten Ursachen für Magenkrebs ist die chronische Infektion mit dem Bakterium Helicobacter pylori, das zu chronischer Gastritis und Ulzera führen kann. Studien haben gezeigt, dass etwa 5–10 % der Magenkarzinome weltweit
mit einer EBV-Infektion assoziiert sind. Diese Form des Magenkrebses wird als EBV-assoziiertes Magenkarzinom bezeichnet.
2. Ernährung: Eine Ernährung reich an gesalzenen, geräucherten oder konservierten Lebensmitteln sowie der Konsum von rotem und verarbeitetem Fleisch erhöhen das Risiko.
3. Rauchen: Rauchen ist ein bekannter Risikofaktor und erhöht das Risiko für Magenkrebs signifikant.
4. Genetik: Familienanamnese und genetische Prädispositionen, wie das hereditäre diffuse Magenkarzinom (HDGC) Syndrom, spielen eine Rolle.
5. Alkohol: Übermässiger Alkoholkonsum wird ebenfalls mit einem erhöhten Risiko in Verbindung gebracht.
6. Geschlecht und Alter: Männer sind häufiger betroffen als Frauen, und das Risiko steigt mit dem Alter.
7. Adipositas: Übergewicht und Fettleibigkeit sind ebenfalls wichtige Risikofaktoren für Magenkrebs. Adipositas kann zu chronischen Entzündungen, Insulinresistenz und Hyperinsulinämie führen, die das Risiko für die Entwicklung von Magenkarzinomen erhöhen. Zudem erhöht Adipositas das Risiko für gastroösophagealen Reflux (GERD) und Barrett-Ösophagus, die beide mit einem erhöhten Risiko für Magenkrebs verbunden sind.
www.bfs.admin.ch/bfs/en/home/statistics/health/state-health/diseases/cancer.html

Entwicklung der Perioperativen Therapie

In den frühen 2000er Jahren lag der Fokus auf der chirurgischen Resektion, oft gefolgt von adjuvanter Chemotherapie. Die MAGIC-Studie (Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy) war wegweisend und zeigte, dass die perioperative Chemotherapie (vor und nach der Operation) das Gesamtüberleben signifikant verbesserte. Die Studie verwendete eine Kombination aus Epirubicin, Cisplatin und 5-Fluorouracil (ECF).

In den letzten zehn Jahren hat sich das FLOT-Protokoll (5-Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin und Docetaxel) als neuer Standard etabliert. Das FLOT-Protokoll zeigt eine verbesserte Wirksamkeit im Vergleich zu früheren Regimen wie ECF, indem es höhere Raten der pathologischen Komplettremission (pCR) und eine verbesserte Langzeitüberlebensrate bietet (5). Diese Chemotherapie-Kombination wird sowohl präoperativ als auch postoperativ verabreicht, was zu einer besseren Tumorkontrolle und geringeren Rezidivraten führt.

• MAGIC-Studie: Diese Studie zeigte, dass die perioperative Chemotherapie mit ECF das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Operation verbesserte.
• FLOT4-Studie: Verglich FLOT mit ECF und zeigte signifikante Verbesserungen bei der pCR und dem Gesamtüberleben, wodurch FLOT als neuer Standard etabliert wurde (4).

Vorteile der FLOT-Therapie gegenüber der MAGIC Studie

1. Verbesserte pCR-Raten: Das FLOT-Protokoll hat im Vergleich zu ECF höhere Raten der pathologischen Komplettremission (16 % vs. 6 %), was auf eine bessere Tumorkontrolle hinweist.
2. Verbessertes Gesamtüberleben: Patienten, die mit FLOT behandelt wurden, zeigen eine signifikant längere Überlebenszeit (OS 50 vs 19.3 Monate; PFS 30 vs. 11.2 Monate) im Vergleich zu älteren Chemotherapie-Regimen des MAGIC Protokolls. Diese Daten sind nicht aus dem direkten Vergleich, sondern aus einem «cross-trial comparison» zu beurteilen.
3. Bessere Verträglichkeit: Trotz der Intensität der FLOT-Chemotherapie berichten Patienten von einer akzeptablen Verträglichkeit und beherrschbaren Nebenwirkungen.

Einführung der Immuntherapie

Die jüngsten Entwicklungen in der Onkologie umfassen die Integration der Immuntherapie in die Behandlung des Magenkarzinoms. Immuntherapien, wie PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren, haben das Potenzial, das Immunsystem zu aktivieren, um Krebszellen effektiver zu bekämpfen. Studien wie die Matterhorn, Keynote-585 und Dante haben gezeigt, dass die Kombination von Immuntherapie und Chemotherapie zu besseren Ergebnissen führt als die alleinige Chemotherapie.

Bedeutung des PD-1/CPS-Scores

Der PD-1/CPS (Combined Positive Score) spielt eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der Wirksamkeit der Immuntherapie. Der CPS-Wert wird durch die Anzahl der PD-L1-exprimierenden Zellen (Tumor- und Immunzellen) geteilt durch die Gesamtzahl der lebenden Tumorzellen multipliziert mit 100 berechnet. Ein höherer CPS-Wert kann auf eine bessere Reaktion auf PD-1/PD-L1-Inhibitoren hinweisen.

Matterhorn Studie (2): In dieser Studie wurde Durvalumab in Kombination mit FLOT bei Patienten mit hohem PD-L1-Ausdruck getestet. Die Ergebnisse zeigten eine höhere pCR-Rate bei Patienten mit positivem PD-L1-Status.
Keynote-585 Studie (3): Diese Studie untersuchte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie und zeigte, dass Patienten mit hohem CPS (≥ 10) eine bessere pCR-Rate und ein verlängertes PFS hatten.
Dante Studie (1): In der Dante Studie wurde Atezolizumab mit FLOT kombiniert. Patienten mit einem höheren CPS-Wert zeigten bessere Ansprechraten und längere Überlebenszeiten. Die Studie befindet sich aktuell in der Erweiterung mit der Phase III. Hierbei werden speziell Patienten mit den Einschlussfaktoren PD1/CPS >1 und/oder MSI-h und/oder EBV Postivität und/oder einem TMB > 10 Muts/MB untersucht. Die Studie ist über die SAKK in der Schweiz mit 10 Zentren an der Rekrutierung beteiligt.

Ein Vergleich der Studienergebnisse findet sich in Tab. 1.

Erläuterungen zu den Spalten

Autor: Name des ersten Autors- oder der Autorin der Studie.
Jahr: Veröffentlichungsjahr der Studie.
Studiendesign: Typ und Phase der klinischen Studie.
Anzahl der Patienten: Gesamtzahl der Patienten in der Studie.
Medianes Alter: Medianes Alter der Patienten in den Studienarmen.
Region: Geografische Region(en), in denen die Studie durchgeführt wurde.
Arm: Behandlungsarme der Studie (beschreibt die Kombinationstherapien und deren Sequenz).
R0-Resektionsrate (%): Anteil der Patienten, die eine vollständige Tumorentfernung (R0-Resektion) erreicht haben.
pCR Rate (%): Anteil der Patienten, die eine pathologische Komplettremission erreicht haben.
TRAEs Rate (%): Anteil der Patienten, die behandlungsbedingte Nebenwirkungen erlitten haben.
NCT-Nummer: Klinische Studien

Bedeutung der Odds Ratio in den Studien ­Matterhorn, Keynote-585 und Dante für die Immuntherapie beim Magenkarzinom

Einführung

Die Odds Ratio (OR) ist ein nützliches Mass zur Bewertung der Wirksamkeit von Behandlungen in klinischen Studien. In den Studien Matterhorn, Keynote-585 und Dante wurde die OR verwendet, um die Wirksamkeit der Immuntherapie im Vergleich zur Chemotherapie bei der Behandlung von Magenkarzinomen zu bewerten. Hier wird erläutert, warum die Odds Ratios in diesen Studien als Indikatoren für den Nutzen der Immuntherapie angesehen werden können.

Odds Ratio in der Matterhorn-Studie

Matterhorn Studie
Studienarm: Durvalumab + FLOT vs. FLOT allein
pCR Rate: 19 % vs. 7 %
Odds Ratio: 1.66 (1.09­–2.57)

Wie kann diese OR beurteilt werden?
Höhere pCR-Rate: Die pCR-Rate in der Immuntherapiegruppe war signifikant höher als in der Kontrollgruppe (19 % vs. 7 %), was auf eine bessere Wirksamkeit von Durvalumab in Kombination mit FLOT hinweist.
Signifikante OR: Eine OR von 1.66 bedeutet, dass Patienten in der Immuntherapiegruppe 1.66-mal häufiger eine pathologische Komplettremission (pCR) erreichten als Patienten, die nur Chemotherapie erhielten. Da das Konfidenzintervall (1.09–2.57) 1 nicht überschreitet, ist dieser Befund statistisch signifikant und zeigt den Vorteil der Immuntherapie.

Odds Ratio in der Keynote-585-Studie

Keynote-585 Studie
Studienarm: Pembrolizumab + XP/FP oder FLOT vs. XP/FP oder FLOT allein
pCR Rate: 12.9 % vs. 2 %
Odds Ratio: 0.98 (0.61–1.4)

Wie kann diese OR beurteilt werden?
Deutliche Verbesserung der pCR-Rate: Obwohl die OR nahe bei 1 liegt und das Konfidenzintervall (0.61–1.4) 1 umfasst, deutet die hohe pCR-Rate von 12.9 % in der Immuntherapiegruppe im Vergleich zu 2 % in der Kontrollgruppe darauf hin, dass Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie die Tumorkontrolle verbessern kann. Erwähnt werden sollte, dass die Kritik in der Auswahl der Chemotherapie in dieser Studie nicht dem Standard entspricht und mit einer Chemotherapie Doublette (XP/FP) im Vergleich zu FLOT als auch ein Fehlen einer Laparoskopie bei den meisten Patienten zu einem schlechteren Ansprechen als auch zu einem «under staging» führte.
Potenzial für klinische Relevanz: Obwohl die statistische Signifikanz in dieser Studie nicht erreicht wurde, zeigt die deutliche Verbesserung der pCR-Rate das Potenzial von Pembrolizumab, besonders in Subgruppen von Patienten, die von der Therapie profitieren könnten.

Odds Ratio in der Dante-Studie

Dante Studie
Studienarm: Atezolizumab + FLOT vs. FLOT allein
pCR Rate: 22.6 % vs. 14.1 %
Odds Ratio: 1.16 (0.83–1.54)

Wie kann diese OR beurteilt werden?
Erhöhte pCR-Rate: In der Dante-Studie zeigte sich eine erhöhte pCR-Rate in der Immuntherapiegruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (22.6 % vs. 14.1 %), was auf eine bessere Wirksamkeit von Atezolizumab in Kombination mit FLOT hinweist.
Tendenz zur Verbesserung: Obwohl die OR von 1.16 und das Konfidenzintervall (0.83–1.54) statistisch nicht signifikant sind, zeigt der Trend zur Verbesserung der pCR-Rate, dass Atezolizumab potenziell vorteilhaft sein kann. Zu erwähnen ist, dass die Daten aus der kleineren Patientengruppe der Phase II stammen. Nun werden mit den oben genannten Einschlussfaktoren die günstigeren Subgruppen für die Immuntherapie eingeschlossen und womöglich zu signifikanten Ergebnissen mit einem kleineren und statistisch signifikanten Konfidenzintervall führen.

Fazit

Der Einzug der Immuntherapie in Kombination zur perioperativen Chemotherapie stellt vielversprechende Therapieansätze beim Magenkarzinom dar. Die Odds Ratios in den Studien Matterhorn, Keynote-585 und Dante sind Indikatoren dafür, dass die Immuntherapie bei der Behandlung von Magenkarzinomen vorteilhaft sein kann und womöglich zu einem neuen Therapiestandard führt:

1. Matterhorn Studie: Eine signifikant hohe OR zeigt, dass Durvalumab in Kombination mit FLOT eine bessere pCR-Rate erreicht.
2. Keynote-585 Studie: Obwohl die OR nicht signifikant ist, deutet die hohe pCR-Rate in der Immuntherapiegruppe auf das Potenzial von Pembrolizumab hin.
3. Dante Studie: Eine erhöhte pCR-Rate und eine positive Tendenz der OR deuten darauf hin, dass Atezolizumab vorteilhaft sein kann, auch wenn die Ergebnisse nicht statistisch signifikant sind.

Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass die Immuntherapie das Potenzial hat, die Behandlungsergebnisse bei Magenkarzinomen zu verbessern, insbesondere durch die Erhöhung der pCR-Raten. Die Odds Ratio ist ein wertvolles Mass zur Bewertung der Wirksamkeit von Immuntherapien in diesen Studien. Die DANTE Studie rekrutiert aktuell in Deutschland und der Schweiz für die Phase 3.

Fragen und Informationen können direkt an den Landes-PI der Schweiz, PD Dr. med. Alexander Siebenhüner, Hirslanden Klinik Zürich, gerichtet werden.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

PD Dr. med. Alexander Siebenhüner

Facharzt für Medizinische Onkologie
und Allgemeine Innere Medizin
Klinik für Hämatologie und Onkologie
Hirslanden Zürich AG
Witellikerstrasse 40
8032 Zürich

Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

1. Lorenzen, S., Götze, T.O., Thuss-Patience, P., et al. (2023). Perioperative Atezolizumab plus Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Docetaxel for Resectable Esophagogastric Cancer: Interim Results from the Randomized, Multicenter, Phase II/III DANTE/IKF-s633 Trial. Journal of Clinical Oncology, 14, JCO2300975. https://doi.org/10.1200/JCO.23.00975.
2. Janjigian, Y.Y., Al-Batran, S., Wainberg, Z.A., et al. (2023). Pathological Complete Response (pCR) to Durvalumab plus 5-Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Docetaxel (FLOT) in Resectable Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer (GC/GEJC): Interim Results of the Global, Phase III MATTERHORN Study. Annals of Oncology, 34(suppl_2), S1254-S1335. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc1358.
3. Shitara, K., Rha, S.Y., Wyrwicz, L.S., et al. (2023). Pembrolizumab plus Chemotherapy vs. Chemotherapy as Neoadjuvant and Adjuvant Therapy in Locally-Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: The Phase III KEYNOTE-585 Study. Annals of Oncology, 34(suppl_2), S1254-S1335. https://doi.org/10.1016/annonc/annonc1358.
4. Al-Batran, S.-E., et al. (2019). The FLOT4 Trial: Overall Survival Results of a Phase 2/3 Trial of Perioperative Chemotherapy with FLOT versus ECF/ECX in Patients with Resectable Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma (GC/GEJC). Journal of Clinical Oncology, 37(4_suppl), 4004-4004.
5. Cunningham, D., et al. (2006). Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for Resectable Gastroesophageal Cancer. The New England Journal of Medicine, 355(1), 11-20.

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  • Vol. 14
  • Ausgabe 7
  • November 2024