Die alleinige Androgendeprivationstherapie (ADT) mit Agonisten oder Antagonisten des luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) war während Jahrzehnten die Standardbehandlung für Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs (mHSPC) (1, 2, 3). In den letzten 10 Jahren haben sich die Behandlungsoptionen für mHSPC jedoch mit der Einführung von vier systemischen Wirkstoffen, die bei kastrationsresistentem Prostatakrebs einen Nutzen gezeigt hatten (Docetaxel, Abirateron, Enzalutamid und Apalutamid), dramatisch verändert. Im Jahr 2015 wurde Docetaxel und ADT als Doppeltherapie zum neuen Behandlungsstandard für mHSPC, nachdem die randomisierten Kontrollstudien (RCTs) CHAARTED und STAMPEDE ARM C trotz des Scheiterns der französischen GETUG-AFU15 einen Vorteil beim Gesamtüberleben (OS) gegenüber der alleinigen ADT-Behandlung gezeigt hatten (4 – 8). Seitdem haben fünf RCTs (LATITUDE, STAMPEDE ARM G, ENZAMET, ARCHES und TITAN) einen OS-Vorteil für eine Doublett-Therapie bestehend aus einem auf die Androgenrezeptorachse ausgerichteten Therapeutikum (ARAT; Abirateron, Enzalutamid oder Apalutamid) und ADT im Vergleich zu ADT allein bei mHSPC gezeigt (9 – 13).

Bislang wurde in zwei laufenden RCTs (PEACE-1 und ARASENS) die Rolle einer Dreifachtherapie bestehend aus einem ARAT (PEACE-1: Abirateron; ARASENS: Darolutamid), Docetaxel und ADT bei mHSPC untersucht (14, 15). Sowohl PEACE-1 als auch ARASENS zeigten einen OS-Vorteil der Dreifach-Therapie gegenüber der Zweifach-Therapie (14, 15). Bemerkenswert ist, dass sowohl PEACE-1 als auch ARASENS im Gegensatz zu früheren RCTs Docetaxel mit ADT (Dublett-Therapie) als Kontrollarm einsetzten. In Anbetracht der Ergebnisse von PEACE-1 und ARASENS besteht die klinische Herausforderung weiterhin darin, die Therapieoptionen (Triplett vs. Dublett [Docetaxel und ADT] vs. Dublett [ARAT und ADT]) zu bewerten und die Triplet- mit der Dublett-Therapie, bestehend aus ARAT und ADT, zu vergleichen. Um diese Wissenslücke zu schliessen, wurde eine systematische Literaturrecherche durchgeführt (16), um die meisten aktuellen RCT-bezogenen Daten zu identifizieren und die systematischen Behandlungsmodalitäten für mHSPC zu untersuchen. Anschliessend wurde eine Netzwerk-Meta-Analyse (NMA) mit direktem und indirektem Vergleich durchgeführt, um die Diskrepanz zwischen den RCTs in Bezug auf den Kontrollbehandlungsarm zu überwinden. Zusätzlich wurden die NMAs in den Untergruppen der niedrig- und hochvolumigen mHSPC gemäss den CHAARTED-Kriterien (5) neu angepasst. Soweit bekannt ist, ist die aktuelle Studie die erste, die die neuesten Daten zur Dreifachtherapie (PEACE-1 + ARASENS) berücksichtigt (14, 15).

In zwei kürzlich durchgeführten randomisierten kontrollierten Studien wurde bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs (mHSPC) ein Vorteil der Dreifachtherapie (Androgenrezeptor-Achsen-gezieltes Therapiemittel [ARAT], Docetaxel und Androgendeprivationstherapie [ADT]) gegenüber der Zweifachtherapie (Docetaxel und ADT) festgestellt. Eine Rangfolge der Therapieoptionen und Vergleiche zwischen der Triplett-Therapie und der doppelten ARAT- und ADT-Therapie sind kaum vorhanden.

Zielsetzung einer rezenten Metanalyse (16)

Die Rangfolge der Therapieoptionen (Triplett vs. Dublett [Docetaxel und ADT] vs. Dublett [ARAT und ADT]) und deren Berücksichtigung in formalen Netzwerk-Metaanalysen (NMAs); anschliessend wurden die NMAs nach Stratifizierung nach niedriger und hoher Tumorlast und Dublett- versus Triplett-Therapie neu angepasst.

Es wurde eine systematische Literaturrecherche (PubMed, MEDLINE, Embase, Web of Science, Scopus und Cochrane-Datenbank) von RCT-Studien durchgeführt, in denen die Wirksamkeit einer systemischen Behandlung bei mHSPC in Bezug auf das Gesamtüberleben untersucht wurde. Die Suche nach Studien und die Einschlusskriterien entsprachen den Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses-Leitlinien.

Evidenz

Es wurden zehn RCTs (n = 9702) identifiziert. Die NMA, die sich auf die Gesamtkohorte der mHSPC konzentrierte, zeigte, dass die Dreifachtherapien (Darolutamid, Docetaxel und ADT sowie Abirateron, Docetaxel und ADT) an erster und zweiter Stelle lagen (Hazard Ratio [HR]: 0,54, 95% Konfidenzintervall [CI]: 0,44-0,66; HR: 0,60; 95% KI: 0,46-0,78), gefolgt von der Dublettentherapie (ARAT und ADT) und schliesslich Docetaxel und ADT. Aufgrund fehlender Daten in einer RCT konzentrierte sich die NMA für niedrig- und hochvolumiges mHSPC auf neun Studien. Bei hochvolumigen Erkrankungen lag die Dreifachtherapie (Abirateron, Docetaxel und ADT) an erster Stelle (HR: 0,52, 95% CI: 0,38-0,71).

Schlussfolgerungen

Die Triplett-Therapie, bestehend aus einem ARAT, Docetaxel und einer ADT, stand bei der systematischen Behandlung von mHSPC an erster Stelle. Darüber hinaus könnte die Triplett-Therapie bei hochvolumigen mHSPC zu einem ausgeprägteren Gesamtüberlebensvorteil führen als die ARAT- und ADT-Doppeltherapie.

Quelle: Mandel P et al. Triplet or Doublet Therapy in Metastatic Hormone-sensitive Prostate Cancer Patients: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Eur Urol Focus 2023 Jan;9(1):96-105.