Highlights ESMO 2019: Lungenkarzinom und Mesotheliom

CheckMate-227 Studie (1,2)

Die Phase-III-Studie CheckMate-227 hat Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ohne vorherige Behandlung eingeschlossen. Part 1 der CheckMate-227-Studie bestand aus 2 Kohorten: Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥1% (Part 1a) sowie solche mit einer PD- L1 Expression von < 1% (Part 1b). In Part 1a wurden die Patienten 1:1:1 in die folgenden Therapiearme randomisiert: Nivolumab plus niedrig dosiertes Ipilimumab (1mg/kg 6-wöchentlich), Nivolumab-Monotherapie (3 mg/ kg 2-wöchentlich) oder eine platinbasierte Chemotherapie. In Part 1b wurden die Patienten 1:1:1 einem Arm mit Nivolumab plus Ipilimumab, einer Chemotherapie oder einer kombinierten Immuno-Chemotherapie mit Nivolumab plus Chemotherapie zugeordnet. Die beiden unabhängigen primären Endpunkte der Studie verglichen Nivolumab plus Ipilimumab mit Chemotherapie im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben in der Population mit hoher Tumormutationslast (TMB ≥ 10 Mutationen pro Megabase) (diese Ergebnisse wurden bereits publiziert (3)) und das Gesamtüberleben in der Population mit einer PD-L1 Expression von ≥ 1%. Am diesjährigen ESMO Kongress wurde nun der letztgenannte Endpunkt vorgestellt. In der Population mit einer PD-L1 Expression von ≥ 1% konnte ein signifikant verlängertes medianes Überleben mit Nivolumab und Ipilimumab gegenüber der Chemotherapie gezeigt werden (17,1 vs. 14,9 Monate; HR 0,79; 95% CI, 0,65-0,96; p = 0,007). Das mediane Überleben einer alleinigen Nivolumab-Therapie betrug 15,7 Monate. In der PD-L1 negativen Kohorte (Part 1b) steigerte die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab das mediane Überleben von 12,2 Monaten (Chemotherapie) auf 17,2 Monate. In einer explorativen Subgruppenanalyse wurde der prädiktive Wert der Tumormutationslast auf die Immuntherapie (Nivolumab plus Ipilimumab) gegenüber der Chemotherapie untersucht. Interessanterweise zeigte sich die Tumormutationslast (cut-off ≥10 Mutationen pro Megabase) als kein guter prädiktiver Faktor.

Fazit: Nivolumab plus Ipilimumab ist eine neue Erstlinientherapie-Option für das metastasierte nicht-kleinzellige Lungenkarzinom. Der Stellenwert dieser Therapie im Kontext der kombinierten Immuno-Chemotherapie muss jedoch noch definiert werden.

FLAURA Studie (4)

In die Phase-III-FLAURA Studie wurden Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit einer sensibilisierenden EGFR-Mutation (Exon 19 Deletion oder L858R Mutation) eingeschlossen. Patienten wurden 1:1 in einen Osimertinib-Arm oder einen Standard-Therapie-Arm (Erlotinib oder Gefitinib) randomisiert. Ein Cross-Over vom Standard-Therapie- in den Osimertinib-Arm war bei Progression und Nachweis einer T790M Mutation erlaubt. Als primärer Endpunkt der Studie wurde das Progressions-freie Überleben (PFS) definiert. Wie bereits publiziert (5) wurde das mediane PFS mit Osimertinib gegenüber der Vergleichsgruppe signifikant verbessert (Mediane PFS 18,9 vs. 10,2 Monate). Auch das Ansprechen (80% vs. 76%) und die mediane Ansprechzeit (17,2 vs. 8,5 Monate) waren in der Osimertinib-Gruppe deutlich höher. Am diesjährigen ESMO Kongress wurden nun die Daten zum Gesamtüberleben (OS) präsentiert. Das mittlere OS im Osimertinib-Arm betrug 38,6 Monate im Vergleich zu 31,8 Monaten im Standard-Therapie-Arm (HR 0,799; 95% CI, 0,647-0,997; p = 0,0462). Die Zeit bis zur Zweitlinien-Therapie wurde mit Osimertinib signifikant verlängert (25,4 vs. 13,7 Monate). Ein Cross-Over zu Osimertinib erfolgte bei 30% der Patienten. 30% aller Patienten in beiden Behandlungsarmen erhielten keine weiteren Anti-Tumor Therapien nach Progression.

Fazit: Osimertinib ist die neue Erstlinien-Therapie der Wahl für Patienten mit einem metastasierten NSCLC mit einer sensibilisierenden EGFR-Mutation.

PROMISE-meso Studie (6)

Die Phase-III-Studie PROMISE-meso hat Patienten mit einem malignen Pleuramesotheliom und einem Rezidiv nach einer platinbasierten Chemotherapie eingeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten den PD-1 Inhibitor Pembrolizumab oder eine Chemotherapie der Wahl (Gemcitabine, Vinorelbine). Ein Cross-Over vom Chemotherapie- auf den Immuntherapie-Arm war erlaubt. Das PFS als primärer Endpunkt der Studie wurde verfehlt. Das mediane PFS mit Pembrolizumab betrug 2,5 Monate, verglichen mit 3,4 Monaten im Chemotherapie-Arm. Auch im OS zeigte sich kein signifikanter Unterschied (Medianes OS 10,7 mit Pembrolizumab vs. 11,7 Monate mit Chemotherapie). Es zeigte sich zwar eine höhere Ansprechrate unter Pembrolizumab (22% vs. 6%), diese liess sich aber leider nicht in ein verlängertes Therapieansprechen übersetzen (4,6 Monate vs. 11,2 Monate).

Fazit: Die Pembrolizumab-Monotherapie ist der Standard-Chemotherapie in der zweiten Therapielinie nicht überlegen.

Dank: Mein Dank gilt der SAKK, die mir die Teilnahme an der Young Oncology Academy ermöglicht hat. Ein spezieller Dank gebührt Prof. Miklos Pless und PD Dr. Sacha Rothschild für ihre Unterstützung und das Feedback während des Förderungsprogrammes.