Quelle: Jain N et al. Ibrutinib and Venetoclax for First-Line Treatment of CLL. N Engl J Med 2019;380:2095-103.

Ibrutinib, ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase, und Venetoclax, ein Inhibitor des B-Zell-Lymphom 2 Proteins, sind für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zugelassen.
Präklinische Untersuchungen haben eine potenziell synergistische Wirkung bei der Kombination beider Substanzen gezeigt.
In einer Investigator-initiierten Phase-2-Studie wurden bisher unbehandelte Hochrisikopatienten und ältere Patienten mit CLL mit einer Kombination von Ibrutinib und Venetoclax behandelt. Alle Patienten hatten mindestens eines der folgenden Merkmale: Chromosom 17p-Deletion, mutiertes TP53, Chromosom 11q Deletion, nicht mutiertes IGHV, oder ein Alter von 65 Jahren oder älter. Die Patienten erhielten eine Monotherapie mit Ibrutinib (420 mg einmal täglich) über 3 Zyklen, gefolgt von der Zugabe von Venetoclax (wöchentliche Dosiseskalation auf 400 mg einmal täglich). Die kombinierte Therapie wurde für 24 Zyklen durchgeführt.
Das Ansprechen wurde nach den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia 2008 beurteilt. Die minimale Resterkrankung wurde mittels Mehrfarben-Durchflusszytometrie im Knochenmark analyisert (Empfindlichkeit, 10-4).
Insgesamt wurden 80 Patienten behandelt. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Range, 26 bis 83). Insgesamt 30% der Patienten waren 70 Jahre alt oder älter. 92% der Patienten wiesen ein unmutiertes IGHV, eine TP53 Aberration oder eine Chromosom 11q Deletion auf. Mit der kombinierten Behandlung nahm der Anteil der Patienten, die eine komplette Remission erreichten (mit oder ohne normalem Blutbild) und eine Remission mit nicht nachweisbarer minimaler Restkrankheit über die Jahre zu.
Nach 12 Zyklen mit kombinierter Behandlung hatten 88% der Patienten eine komplette Remission oder eine komplette Remission mit inkompletter Regeneration des Blutbildes, und 61% hatten eine Remission mit nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung. Das Ansprechen wurde bei älteren Patienten und allen Hochrisiko-Subgruppen nachgewiesen. Drei Patienten wiesen im Labor ein Tumorlyse-Syndrom auf. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem Nebenwirkungsprofil von Ibrutinib und Venetoclax.
Die Kombination von Venetoclax und Ibrutinib war in dieser Studie ein wirksames orales Regime zur Behandlung von Hochrisikopatienten und älteren Patienten mit CLL.

Quelle: Noopur Raje et al. Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med 2019;380:1726-37.

Anti-BCMA CAR T-Cell Therapie mit bb2121 bei rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom

Präklinische Studien deuten darauf hin, dass bb2121, eine chimäre (CAR) T-Zellenantigenrezeptor-Therapie, die das B-Zell-Matura-tionsantigen (BCMA) als Ziel hat, Potenzial für die Behandlung des Multiplen Myeloms hat.
In der vorliegenden Phase-1-Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Plasmazellmyelom, wurde bb2121 als eine einmalige Infusion von 50×106, 150 × 106, 150 × 106, 450 × 106 verabreicht oder 800 × 106 CAR-positive (CAR + ) T-Zellen in der Dosiseskalationsphase und 150 × 106 bis 450 ×106 CAR+ T-Zellen in der Expansionsphase verabreicht. Die Patienten hatten mindestens drei frühere Therapielinien, einschliesslich eines Proteasom-Inhibitors und eines Immunmodulators erhalten oder waren gegenüber beiden Wirkstoffklassen refraktär. Der primäre Endpunkt war die Sicherheit.
Es wird über die Ergebnisse der ersten 33 aufeinanderfolgenden Patienten, die eine bb2121-Infusion erhielten, berichtet. Der Daten-Stichtag lag 6,2 Monate nach dem letzten Infusionsdatum. Hämatologische Nebenwirkungen waren die häufigsten Grad 3 Ereignisse oder höher, einschliesslich Neutropenie (bei 85% der Patienten), Leukopenie (bei 58%), Anämie (bei 45%) und Thrombozytopenie (bei 45%). Insgesamt 25 Patienten (76%) hatten ein Zytokin-Freisetzungssyndrom, von Grad 1 oder 2 bei 23 Patienten (70%) und Grad 3 bei 2 Patienten (6%). Neurologische Nebenwirkungen traten bei 14 Patienten (42%) auf und waren bei 13 Patienten (39%) von Grad 1 oder 2. Ein Patient (3%) hatte eine reversible neurologisch toxische Nebenwirkung Grad 4. Die objektive Ansprechrate betrug 85%, darunter waren 15 Patienten (45%) mit einer kompletten Remission. Sechs der 15 Patienten, die eine komplette Remission erreichten, erlitten ein Rezidiv. Das medi-
ane progressionsfreie Überleben war 11,8 Monate (95% Konfidenzintervall, 6,2 bis 17,8). Alle 16 Patienten, die ein Ansprechen zeigten (partielle Remission oder besser) und die auf minimale Resterkrankung (MRD) untersucht werden konnten, hatten einen MRD-negativen Status (≤ 10-4 nukleierte Zellen). CAR-T-Zellenexpansion war mit Ansprechen verbunden, und CAR-T-Zellen persistierten bis zu einem Jahr nach der Infusion.
Zusammenfassend wird über das initiale Toxizitätsprofil einer BCMA-gerichteten zellulären Immuntherapie für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Plasmazellmyelom berichtet. Antitumoraktivität wurde dokumentiert.