Jedes Jahr erkranken in der Schweiz rund 2700 Menschen an einem Melanom. Dies entspricht ungefähr 7% aller Krebserkrankungen und macht das Melanom zur fünfthäufigsten Krebsart. Die UV-Strahlung mit Ihrer DNA-schädigenden Wirkung gilt als eine der Hauptursachen für die Melanom-Entstehung und der optimale Sonnenschutz gilt als die wichtigste präventive Massnahme. Die Früherkennung ist wegen der Neigung zur Metastasierung ein wichtiges Instrument um die Prognose günstig zu beeinflussen. In den fortgeschrittenen Tumorstadien und bei nodalem Befall kommen neben der Chirurgie die Immuntherapie oder die Radiotherapie als weitere Massnahmen zur Verbesserung der Tumorkontrolle in Frage.

The melanoma is completely excised whenever possible, with the extent of the operation on breslow tumor thickness (in millimeters), mitotic rate, and possible ulceration. Surgical repair should be done within two weeks of the suspected diagnosis. A previous trial biopsy performed without deteriorating the prognosis compared to primary total excision. The melanoma in situ is located at a safety distance of 0.5 cm. If the invasion depth of Breslow is <1 mm, the recommended safety distance is 1 cm, for Breslow ≥ 1 mm or> 0.8 mm with ulceration, the safety margins are 1 cm (<2 mm) and 2 cm (> 2 mm) Sentinel lymph node biopsy (SLNB) comes from an invasion depth after Breslow ≥ 1 mm or> 0.8 mm with ulceration into consideration and should be performed at a center with experience. If there is an invasion depth of Breslow> 4 mm or status after lymph node metastases, a staging examination should be performed before the SLNB using PET-CT or whole-body CT. If not distant metastases are present, the excision with 2 cm distance and the SLNB is recommended. If distant metastases are present, it is advisable to evaluate the patients for systemic therapy (immunotherapy) (1). If not distant metastases are present, the excision with 2 cm distance and the SLNB is recommended. If distant metastases are present, it is advisable to evaluate the patients for systemic therapy (immunotherapy) (1).If not distant metastases are present, the excision with 2 cm distance and the SLNB is recommended. If distant metastases are present, it is advisable to evaluate the patients for systemic therapy (immunotherapy) (1).

The role of radiotherapy in the treatment of melanoma

Since the successful application of immunotherapy, the role of radiotherapy in melanoma has improved over the last few years to improve both local and regional tumor control. Despite the success of immunotherapy, radiotherapy in selected situations is justified in the multidisciplinary treatment of affected patients.
Als alleinige Therapie anstelle der Chirurgie kommt die Bestrahlung beim Lentigo-maligna-Melanom (LMM) in Frage. Die Patientengruppe mit LMM sind in der Regel in fortgeschrittenem Lebensalter und präsentieren sich nicht selten mit grossflächigem Befall im Gesichtsbereich. Die Radiotherapie führt in dieser Population bezogen auf das kosmetische und funktionelle Resultat oft zu besseren Ergebnissen als die primäre Exzision bei vergleichbarer lokaler Tumorkontrolle (2, 3). Das LMM wird je nach Grösse und Lokalisation mit einer hypofraktionierten Radiotherapie über wenige Wochen behandelt, was dem Patientenkomfort Rechnung trägt.
Eine spezielle Stellung nimmt das uveale Melanom ein. In enger Zusammenarbeit mit der Ophthalmologie erfolgt die primäre Radiotherapie mit Protonen an hierfür spezialisierten Zentren, was den organ-erhaltenden Ansatz erlaubt (4, 5).
Bei Patientinnen und Patienten, welche sich mit einem lymphogen metastasierendem Melanom präsentieren, wird die Radiotherapie als adjuvante Massnahme nach kompletter regionärer Lymphadenektomie zur Verbesserung der regionären Tumorkontrolle angewendet. Die randomisierte Phase 3 Studie der Trans-Tasman Radiation Oncology Group (TROG) untersuchte den Stellenwert der postoperativen moderat hypofraktionierten Radiotherapie (48 Gy in 20 Sitzungen) der betroffenen regionären Lymphknotenstationen und konnte zeigen, dass diejenigen Patientinnen und Patienten mit hohem Rezidivrisiko (Befall von mindestens 1 Lymphknoten parotideal, mindestens 2 Lymphknoten zervikal oder axillär und mindestens 3 Lymphknoten inguinal oder Grösse des Lymphknotens ≥ 3 cm zervikal und ≥ 4 cm axillär oder inguinal) von einer adjuvanten Radiotherapie profitierten. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 6 Jahren zeigten Patientinnen und Patienten in der Radiotherapiegruppe (n = 109) gegenüber der Beobachtungsgruppe (n = 108) signifikant weniger Erstrezidive in den regionären Lymphknoten als auch Rezidive im gesamten Beobachtungszeitraum (18% versus 33%). Bezogen auf die isolierten Rezidive in den regionären Lymphknotenstationen war der Unterschied mit 8.3% versus 23% noch deutlicher. Mit Blick auf die Fernmetastasierung, dem rezidivfreien Überleben oder Gesamtüberleben ergaben sich keine Unterschiede. Im Radiotherapiearm kam es zu häufigeren, jedoch geringgradig ausgeprägten subkutanen Fibrosierungen sowie Lymphödemen der unteren Extremitäten nach Therapie im Inguinalbereich (15% versus 7.7%) was die Lebensqualität beeinträchtigte (6-8). Aufgrund dieser Ergebnisse kann bei ausgewählten Patientinnen und Patienten mit lymphogen metastasierendem Melanom und einem hohen regionären Rezidivrisiko eine adjuvante Radiotherapie in Betracht gezogen werden, wenn auch der Preis eine höhere Morbidität darstellt (9) und die Studie in der Ära vor der zielgerichteten und immunologischen Therapie geplant und durchgeführt wurde.
Obwohl das Melanom als ein wenig radio-sensitiver Tumor gilt zeigt der Blick in die aktuelle Literatur, dass die Kombination der Radiotherapie mit der Immuntherapie synergistisch zu wirken scheint und neue Therapieansätze erlauben mit vielversprechenden Resultaten aus vorwiegend noch Phase 1 Studien (10). Die Kombination von Radiotherapie und dem CTLA-4 Inhibitor Ipilimumab führt beim fortgeschrittenen Melanom zu einem sogenannten apskopalen Effekt mit Verstärkung der anti-tumor Immunantwort und Regression von Metastasen auch ausserhalb des Radiotherapiefeldes und entfernt vom primären Tumorherd. Koller et al. zeigte in einer retrospektiv durchgeführten Analyse bei 101 Patienten, dass die Kombination Ipilimumab/Radiotherapie (n=70) sowohl das Gesamtüberleben (19 Monate versus 10 Monate) als auch das Progressions-freie Überleben (5 Monate versus 3 Monate) günstig beeinflusste ohne Erhöhung der Toxizität (11). Dieser synergistische Effekt wird noch verstärkt mit der Anwendung neuer Radiotherapietechniken wie der stereotaktischen ablativen Radiotherapie mit hohen Einzeldosen pro Fraktion, was zu vermehrten letalen DNA-Strangbrüchen in der Tumorzelle mit Zelltod sowie Schädigung der Tumorgefässversorgung führt. Dies wiederum verstärkt die Immunantwort aufgrund der erhöhten Freisetzung von Tumor-Antigenen (Cancer-Immune Cycle (12)) und macht die Kombination der Radiotherapie mit der Immuntherapie sehr vielversprechend (13, 14). Bevor die Kombinationstherapien mit Radiotherapie und Immuntherapie im klinischen Alltag zur Anwendung kommen, müssen die Resultate der laufenden klinischen Studien abgewartet werden und Patientinnen und Patienten sollten zur Zeit nur innerhalb von Protokollen behandelt werden, um die Sicherheit der Kombinationsbehandlungen zu überprüfen und mehr über die möglichen Nebenwirkungen zu erfahren, gerade auch bei Patientinnen und Patienten mit Hirnmetastasen, wo eine rege Forschungsaktivität herrscht (15-17).
Eine weiterhin bedeutende Rolle hat die Radiotherapie in der Behandlung von symptomatischen Hirnmetastasen, welche beim Melanom gehäuft vorkommen(18). Hier sind vor allem die Fortschritte der stereotaktischen Radiotherapie, als Einzelfraktion (Radiochirurgie) oder über wenige Sitzungen, mit Verlassen der Ganzhirnbestrahlung zugunsten der verbesserten Lebensqualität der Betroffenen. Diese hochpräzise Radiotherapie hat die Behandlung von Hirnmetastasen revolutioniert hinsichtlich der verbesserten lokalen Tumorkontrolle als auch der besseren Verträglichkeit für die betroffenen Patientinnen und Patienten gegenüber der Ganzhirnbestrahlung (19-21).

Die Rolle der Immuntherapie in der Behandlung des Melanoms bei ZNS Metastasen

(Literatur beim Verfasser)
Der Fokus wird auf die Rolle der Immuntherapie bei Hirnmetastasen gelegt. Das Hirn ist natürlicherweise von der Blut Hirnschranke geschützt. Nach einer Metastasierung ist diese Blut Hirnschranke gestört. Derweil in der Ära der Chemotherapie beim Melanom die alleinige Radiotherapie die Standard Behandlung darstellte hat sich im Zeitalter der Immun- und Molekulartherapien sehr vieles geändert. Leider war es auch bei der Entwicklung dieser Therapien so, dass Patienten nicht in grossen randomisierten Phase III Studien eingeschlossen wurden, sondern dass die Datenlage hauptsächlich auf Phase I und Phase II Studien beruht. Bei BRAF mutierten Patienten mit Hirnmetastasen konnten durch den Einsatz von BRAF und MEK Inhibitoren in Kombination oder auch Immuntherapie hervorragende Ansprechraten gezeigt werden, so dass diese Therapie als erste Wahl zu gelten hat, vor allem in der Patientengruppe mit asymptomatischen Metastasen, die im Zeitalter des ZNS MRI Screenings immer häufiger wird. Bei allen wild-type Patienten geht die Diskussion in Richtung Immuntherapie oder lokale Behandlungen wie Chirurgie und/oder Radiotherapie. Im Rahmen von nicht randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass Patienten welche von Seiten der Hirnmetastasen asymptomatisch waren und keine Steroide benötigten eine deutlich höhere Disease-control Rate hatten als Patienten mit Symptomen und Steroiden (24 vs 10%). Dennoch sind sowohl Überleben als auch Ansprechrate mit Ipilimumab (5 respektive 10%) allein gering. In einer 3 Arm Studie, bei welcher Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen randomisiert wurden in eine Behandlung mit Nivolumab allein versus die Kombination mit Ipilimumab plus Nivolumab zeigten sich bei der Kombination deutlich höhere Response Raten (20 vs 46%). Im dritten Arm wurden Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen und Steroiden mit Nivolumab behandelt, dabei zeigte sich nur in 1/16 Patienten ein partielles Ansprechen.
Die Resultate zur Kombination bestätigten sich eindrücklich in einer jüngst im NEJM publizierten Studie mit 101 Patienten. Die Response Rate war 54%, 26% der Patienten erreichten eine komplette Remission. 64% der Patienten waren nach 6 Monaten progressionsfrei. Aufgrund dieser Daten ist bei Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen die Systemtherapie gegenüber der Radiotherapie zu bevorzugen und eine Radiotherapie erst in der Rezidiv Situation oder bei neuen Symptomen in Erwägung zu ziehen.
Direkte Vergleichs-Studien zu BRAF und MEK Inhibition bei Hirnmetastasen gibt es nicht. Es konnte einzig gezeigt werden (COMBI MB) dass Dabrafenib und Trametinib bei Hirnmetastasen ähnlich gute Response Raten wie bei systemischen Metastasen zeigten (58%), derweil aber das PFS bei Hirnmetastasen deutlich kürzer war als bei systemischen Metastasen (5.6 respektive 10.2 Monate).
Die Kombination von Radiotherapie und Immuntherapie (Ipilimumab) zeigte in retrospektiven Untersuchungen keine erhöhte Toxizität. Zwei Arbeiten zeigten eine Verbesserung des Gesamtüberlebens, eine dritte Arbeit bestätigte dies nicht. Allen drei Arbeiten ist zu eigen, dass es kleine Fallserien waren.
Die Kombination mit BRAF Inhibitoren und Radiotherapie waren von zusätzlichen Toxizitäten begleitet. Vor allem bei Ganzhirnbestrahlungen zeigte sich eine Hauttoxizität, bei stereotaktischer Radiotherapie eine erhöhte Rate von Radionekrosen (22 vs 11%). Somit ist eine Kombinationstherapie prinzipiell möglich, eine sequentielle Therapie sollte aber bevorzugt werden.
Bei Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen ist nach wie vor die lokale Therapie (Chirurgie respektive Radiotherapie) zu bevorzugen. Bei asymptomatischen Patienten sollte bei nicht vorbehandelten Patienten zuerst eine Systemtherapie erfolgen insbesondere dann, wenn extrazerebral eine relevante Tumormasse zu verzeichnen ist. Ob bei BRAF mutierten Patienten eine Immun- oder Target Therapie zu bevorzugen ist bleibt aktuell noch unklar. Bei BRAF wild-type sollte möglichst eine Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab angestrebt werden, falls dies nicht möglich scheint eine Behandlung mit Nivolumab oder Pembrolizumab, da die PD1 AK deutlich effektiver zu sein scheinen als Ipilimumab alleine.