Kombination von Immunotherapie mit Radiotherapie

Viel wurde und wird berichtet über die Potentiale der Kombination von immunmodulatorischen Behandlungen und Radiotherapie. Die experimentell im Vordergrund stehenden Mechanismen liegen dabei in der in-situ-Vakzinierung am Ort der Bestrahlung, der Unterstützung des T-Zell-Primings in den Lymphknoten bis hin zu der Verstärkung immuntherapeutischen Aktivität durch Veränderung des Tumor-Microenvironments (1). Neben direkten lokalen Bestrahlungs-Effekten können somit auch systemische Effekte erzielt werden – ein Phänom, welches schon seit den 1950er Jahren anhand von einzelnen Fallberichte identifiziert und als «abskopaler Effekt» bezeichnet wird. Da abskopale Effekte in der klinischen Routine, d.h. ohne begleitende immunmodulatorische Intervention, nur äusserst selten zu beobachten sind, liegt es nahe, die potentielle systemische Wirkung von Bestrahlung durch die Kombination mit immuntherapeutischen Strategien auszuloten.
Kürzlich berichteten McBride et al. über eine gut durchgeführte randomisierte Phase II Studie, deren Bedeutung über Kopf- und Hals-Tumoren (KHT) hinausgeht und sich mit grösseren Fragen der Kombinationstherapien im Zeitalter der Immuntherapie befasst (2). Patienten mit metastasierten KHT wurden 1:1 randomisiert der Anti-PD-1-Therapie (Nivolumab) allein respektive der Anti-PD-1-Therapie in Kombination mit stereotaktischer Körperbestrahlung (SBRT) zugeordnet, die simultan in 3 Fraktionen zu je 9 Gy verabreicht wurde. Dabei wurde nur 1 Läsion bestrahlt, und mindestens eine weitere unbestrahlte Läsion musste vorhanden sein, um die Induktion von systemischen Immuneffekten zu evaluieren. Die Studie war bezüglich primärem Endpunkt negativ: Es konnte keine Verbesserung des Tumoransprechens der Index-Läsion durch die Kombination von Nivolumab mit SBRT erzielt werden. Auch das Gesamtüberleben, das progressionsfreie Überleben und die Therapie-Ansprechdauer waren gleich. Somit konnten die ermutigenden Resultate in ähnlichem Setting beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (3) vorerst nicht bestätigt werden. Neben der hier diskutierten Studie sind weitere Trials zur Kombination von Radiotherapie mit PD-1 Inhibitoren bei KHT unterwegs, vornehmlich jedoch im kurativen Setting (z.B. RTOG 3507, Keynote 412).
Die exzellente Studiendurchführung, die ausgewogene Rekrutierung und die Biomarker-Zusatzuntersuchungen machen die McBride-Studie trotz primär negativem Resultat zu einem wichtigen Datensatz. Zum ersten bestätigt die Studie die Rolle sowohl der PD-L1-Expression als auch der Tumor-Mutations-Last (tumor mutational burden TMB) als prädiktive Biomarker für die Anti-PD-1-Antikörper-Therapie unabhängig von der Anwendung von SBRT. Zweitens liefert sie Hinweise zu den potenziellen Unterschieden zwischen Virus-assoziierter (EBV, HPV) und nicht-viraler KHT auf: die Zugabe von SBRT zu Anti-PD-1-Antikörper-Therapie scheint einen potenziellen differentiellen Nutzen bei nicht-viralen Tumoren zu zeigen. Dies ist primär Hypothesen generierend und basiert auf kleinen Zahlen, ist aber zusätzlicher Untersuchungen wert. Die Hinweise zielten auch in dieselbe Richtung wie die Resultate der PACIFIC-Studie (4) bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom – einer Tumorentität, die ähnliche biologische Merkmale wie nicht-virale KHT aufweist (z.B. häufiger Funktionsverlust von TP53 und CDKN2A).
Angesichts der Vielzahl der Kombinationstherapie-Variablen (z.B. Radiotherapie-Fraktionierung, Sequenz, Dosis, Volumen) und im weiteren Sinne von Kombinationen mit anderen Immuntherapien, zielgerichteter Therapien und traditionellen Mono- und Poly-Chemotherapieschemata sind wir aktuell schlecht gerüstet, um unsere Ansätze allein anhand von Messungen der klinischen Ergebnisse zu optimieren und die besten Kombinationen effizient zu identifizieren. Stattdessen sollte sich unser Schwerpunkt auf die Verwendung verbesserter, relevanterer Modellsysteme sowie auf die Entwicklung dynamischer und sensitiver Biomarker (z.B. blutbasierte Assays) verlagern, die frühere Wirksamkeitsanzeigen zu verschiedenen Zeitpunkten ermöglichen und auch potenzielle mechanistische Erkenntnisse liefern können. Die Chancen wären dann besser, die mechanistisch klar greifbaren Opportunitäten der Kombination von Immunotherapie mit Radiotherapie effizienter zu testen und die dafür geeigneten Patienten identifizieren zu können.