Luspatercept bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen von geringem Risiko

Quelle: Fenaux P et al. Luspatercept in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2020;382:140-51

Hintergrund

Patienten mit Anämie und myelodysplastischen Syndromen (MDS) von geringerem Risiko, bei denen die Therapie mit Erythropoiese-stimulierenden Mitteln nicht wirksam ist, werden im Allgemeinen von Erythrozyten-Transfusionen abhängig. Luspatercept, ein rekombinantes Fusionsprotein, das transforming growth facotr β superfamily Liganden zur Reduzierung der SMAD2- und SMAD3-Signalübertragung bindet, zeigte vielversprechende Ergebnisse in einer Phase 2-Studie.

Methoden

In einer doppelblinden, plazebokontrollierten Phase 3-Studie (MEDALLIST) wurden Patienten mit MDS mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem Risiko (definiert nach dem Revised International Prognostic Scoring System) mit Ringersideroblasten, die regelmässig Erythrozyten-Transfusionen erhalten hatten, zu Luspatercept (in einer Dosis von 1,0 bis 1,75 mg pro Kilogramm Körpergewicht) oder Placebo alle 3 Wochen subkutan randomisiert. Der primäre Endpunkt war Transfusionsunabhängigkeit während 8 Wochen oder länger während der Wochen 1 bis 24, und der wichtigste sekundäre Endpunkt war die Unabhängigkeit von Transfusion während 12 Wochen oder länger, untersucht während der Wochen 1 bis 24 und während der Wochen 1 bis 48.

Resultate

Von den 229 eingeschlossenen Patienten wurden 153 in die Luspaterzept- und 76 in die Placebo-Gruppe zugeteilt; die Ausgangscharakteristika der Patienten waren ausgeglichen. Die Transfusionsunabhängigkeit während 8 Wochen oder länger wurde bei 38% der Patienten in der Luspatercept-Gruppe, verglichen mit 13% in der Placebo-Gruppe (P < 0,001) erreicht. Ein höherer Prozentsatz von Patienten in der Luspatercept-Gruppe als in der Placebo-Gruppe erfüllte den wichtigsten sekundären Endpunkt (28 % gegenüber 8% für die Wochen 1 bis 24 und 33% gegenüber 12% für Wochen 1 bis 48; p <v0,001 für beide Analysen). Zu den häufigsten Luspaterzept-assoziierten Nebenwirkungen (egal welchen Grades) gehörten Müdigkeit, Durchfall, Asthenie, Übelkeit, und Schwindelgefühl. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen nahm mit der Zeit ab.

Schlussfolgerungen

Luspatercept reduzierte den Schweregrad der Anämie bei Patienten mit MDS von geringerem Risiko mit Ringersideroblasten, die regelmässig Erythrozyten-Transfusionen erhalten hatten und die an einer Krankheit litten, die auf Erythropoiese-stimulierende Substanzen nicht mehr ansprachen oder diese wegen eines unerwünschten Ereignisses abgesetzt hatten.

Limitierte Konkordanz für klonale Hämatopoese bei älteren Zwillingen

Quelle: Fabre MA et al. Concordance for clonal hematopoiesis is limited in elderly twins. Blood. 2020;135(4):269-273

Hintergrund

Obwohl der Erwerb von Leukämie-assoziierten somatischen Mutationen durch eine oder mehrere hämatopoetische Stammzellen mit zunehmendem Alter unvermeidlich ist, sind ihre Folgen sehr variabel und reichen von der klinisch stummen klonalen Hämato-poese (CH) bis zur leukämischen Progression. Zur Untersuchung des Einflusses vererbbarer Faktoren auf die CH, wurde eine gezielte Tiefensequenzierung der Blut-DNA von 52 monozygoten (MZ) und 27 dizygoten (DZ) Zwillingspaaren (im Alter von 70-99 Jahren) durchgeführt.
Mit diesem hochsensiblen Ansatz wurde CH (Häufigkeit der Allel-Variante ≥0.5%) bei 62% der Einzelpersonen identifiziert. Es wurde keine höhere Konkordanz für CH innerhalb von MZ-Zwillingspaaren im Vergleich zu DZ-Zwillingspaaren oder zu dem, was zufällig erwartet wird, festgestellt. Es wurden jedoch 2 MZ-Paare identifiziert, bei denen beide Zwillinge die identischen seltenen somatischen Mutationen trugen, was auf eine gemeinsame Ursprungszelle hindeutet. Bei 3 MZ-Zwillingspaaren schliesslich, die Mutationen in den gleichen Treibergenen aufwiesen, zeigten serielle Blutproben, die im Abstand von 4 bis 5 Jahren entnommen wurden, erhebliche Zwillings-zu-Zwillings-Variabilität der klonalen Evolution. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das vererbte Genom nicht einen dominierenden Einfluss auf das Verhalten von Erwachsenen-CH ausübt und erbringen den Nachweis, dass CH Mutationen im Uterus erworben werden könnten.

Klonale Hämatopoiese bei älteren Zwillingen: Konkordanz, Diskordanz und Mortalität

Quelle: Hansen JW et al Clonal hematopoiesis in elderly twins: concordance, discordance, and mortality. Blood. 2020;135:261-268.

Hintergrund

Die klonale Hämatopoese (CH) unbestimmten Potentials (CHIP) wird definiert durch Mutationen in myeloischen Neoplasie-assoziierten Genen mit einer Allelfrequenz von mindestens 2%. Neue Studien haben eine mögliche genetische Veranlagung für CH postuliert. Um dieses Phänomen weiter zu untersuchen, wurde eine bevölkerungsbezogene Studie mit 594 Zwillingen von 299 Paaren im Alter von 73 bis 94 Jahre durchgeführt, alle mit > 20 Jahren Follow-up. Es wurde DNA aus peripherem Blut mit einem 21-Gen-Panel bei einer mittleren Abdeckung von 6179X sequenziert. Die fall-basierten Konkordanzraten für Mutationen wurden berechnet, um die genetische Veranlagung zu beurteilen. Mutationen wurden bei 214 (36%) der Zwillinge identifiziert. Während 20 Zwillingspaare Mutationen innerhalb der gleichen Gene aufwiesen, wurde die exakt gleiche Mutation nur bei 2 Zwillingspaaren beobachtet. Es konnte kein signifikanter Unterschied für spezifische Gen-, Untergruppen- oder CHIP-Mutationen insgesamt in der fall-basierten Konkordanz-Analyse zwischen eineiigen und zweieiigen Zwillingen gefunden werden.
Es konnte kein signifikantes Vererbungsmuster nachgewiesen werden. Bei für CHIP-Mutationen diskordanten Paaren wurde untersucht, ob ein von CHIP betroffener Zwilling vor dem nicht betroffenen Zwilling verstarb. Ein Total von 127 Zwillingspaaren waren für eine Mutation diskordant und in 61 (48%) Fällen starb der betroffene Zwilling zuerst (P = 0. 72). Insgesamt wurde somit in dieser Zwillingsstudie keine genetische Veranlagung für CHIP-Mutationen gefunden. Die zuvor beschriebene Assoziation zwischen CHIP-Mutationen und erhöhter Mortalität konnte in einem direkten Vergleich zwischen Zwillingen, die für CHIP-Mutationen diskordant waren, nicht bestätigt werden.