Etwa 30 % der Lungenkrebsdiagnosen betreffen kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC), die häufig ins Gehirn metastasieren. Die prophylaktische Ganzhirnbestrahlung (PCI) wird eingesetzt, um Hirnmetastasen zu verhindern und das Überleben zu verbessern, birgt jedoch das Risiko neurokognitiver Defizite. Trotz der Fortschritte in der Bildgebung und Immuntherapie bleibt die PCI für SCLC-Patienten im begrenzten und ausgedehnten Stadium Standard, wird aber aufgrund der möglichen Langzeittoxizität neu bewertet. Alternativen wie die Hippocampus-schonende Bestrahlung und regelmässige MRT-Überwachung gewinnen an Bedeutung. Die therapeutische Ganzhirnbestrahlung bleibt trotz neuerer Ansätze wie der Radiochirurgie (SRT) weiterhin gängig, insbesondere bei multiplen Hirnmetastasen. Zukünftige Studien könnten zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung führen, wobei der Fokus auf der Reduktion von Spättoxizitäten liegt.

Around 30% of lung cancer diagnoses involve small cell lung cancer (SCLC), which often metastasizes to the brain. Prophylactic whole brain irradiation (PCI) is used to prevent brain metastases and improve survival, but carries the risk of neurocognitive deficits. Despite advances in imaging and immunotherapy, PCI remains standard for limited and extensive stage SCLC patients, but is being re-evaluated due to the potential for long-term toxicity. Alternatives such as hippocampus-sparing radiation and regular MRI monitoring are gaining momentum. Therapeutic whole brain irradiation remains common despite newer approaches such as radiosurgery (SRT), especially for multiple brain metastases. Future studies could lead to a paradigm shift in treatment, with a focus on reducing late toxicities.
Key Words: small cell lung cancer, brain metastases, radiosurgery, prophylactic cranial irradiation

Hintergrund

Etwa 30 % der Lungenkrebsdiagnosen sind kleinzellige Lungenkarzinome (SCLC), welche selbst in begrenztem Stadium (limited disease, LD) eine hohe Tendenz haben zu metastasieren (ausgedehntes Stadium oder extensive disease, ED). SCLC ist der Tumor mit dem höchsten Risiko (60 %) für Hirnmetastasen (HM) und deshalb ist die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns fester Bestandteil des Stagings. HM können eine erhebliche Morbidität und Mortalität verursachen. Deshalb sind Prophylaxe und Therapie von HM wesentliche Elemente des Therapiekonzepts bei SCLC.

Trotz bedeutender Fortschritte bei der personalisierten Therapie von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) hat sich das Standardbehandlungsschema für SCLC LD seit mehr als 20 Jahren nicht wesentlich geändert. Auf die Radiochemotherapie (1) folgt eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung, wenn ein gutes klinisches Ansprechen zu verzeichnen ist. Die mediane Überlebenszeit hat sich aber verbessert und liegt bei 25–30 Monaten. Etwa ein Drittel der Patienten überlebt heute 5 Jahre. Dadurch beginnt sich der Schwerpunkt der Behandlung von der maximalen Wirksamkeit der Primärbehandlung hin zur Berücksichtigung der Spättoxizität zu verlagern.

Prophylaktische Ganzhirnbestrahlung (prophylactic cranial irradiation oder PCI)

Limited Disease

Die hohe Rate an HM bei SCLC ist darauf zurückzuführen, dass das ZNS für hämatogen gestreute Tumorzellen als pharmakologischer Zufluchtsort dient. Die PCI wurde eingeführt, um die Rate der intrakraniellen Rezidive und dementsprechend Morbidität und Mortalität zu senken (2). Die PCI wurde auf der Grundlage der Meta-Analyse von Aupérin et al. eingeführt, die einen Vorteil von 5.4 % für das Gesamtüberleben und eine geringere Inzidenz neuer HM von 33.3 % im Vergleich zu 58.6 % ohne PCI ergab. Nach wie vor gehört die PCI zum Therapiestandard von Patienten mit LD mit vollständigem oder gutem Ansprechen auf eine Radiochemotherapie. In der aktuellen ASTRO-Praxisleitlinie wird die PCI, welche bevorzugt mit 10 x 2.5 Gy verabreicht werden soll, für Patienten mit LD empfohlen, die nach der Induktionstherapie ein sehr gutes oder vollständiges Ansprechen erreicht haben (3). Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass die klinischen Daten, welche die Durchführung der PCI unterstützen, aus der Zeit vor regelmässiger Magnetresonanztomographie (MRT) Bildgebung der Patienten stammen (4). Des Weiteren bestehen Bedenken hinsichtlich des Risikos für neurokognitive Defizite als Spättoxizität der PCI weshalb diese, gemeinsam mit der Ganzhirnbestrahlung (WBRT), in aktuellen klinischen Studien neu bewertet wird.
Das Risiko von HM ist zu gering, um bei einem frühen SCLC im Stadium 1, welches entweder reseziert oder mittels Körper­stereotaxie behandelt wurde, eine PCI zu empfehlen. Des Weiteren ist die Weigerung der Patienten (bis zu 38 %) der häufigste Grund dafür, dass Patienten mit einer LD keine PCI erhalten (5). Bei Patienten mit erhöhten Risiken von neurokognitiven Defiziten (> 60 Jahren) kann die PCI diskutiert werden (3).

Extensive Disease

Im Jahr 2007 zeigte eine Phase-3-Studie bei Patienten mit SCLC ED, dass die PCI nach Chemotherapie die Inzidenz von BM verringert und das PFS und OS verlängert, was die Rolle der PCI seinerzeit bestätigte; allerdings gilt die Studie aus heutiger Sicht als veraltet, da sie ohne obligatorische Hirnbildgebung durchgeführt wurde (6). Im Laufe der Zeit haben sich die Bemühungen von der Intensivierung der PCI über den Versuch, die behandlungsbedingte Neurotoxizität zu verringern, bis hin zu der Frage, ob eine sorgfältige Überwachung mittels MRT die routinemässige Notwendigkeit einer PCI überflüssig machen kann, verschoben (7). In einer Phase-III-Studie mit obligatorischer MRT-Bildgebung alle drei Monate sowohl im Beobachtungs- als auch im PCI-Arm wurde kein Überlebensvorteil durch eine PCI nachgewiesen, was vermutlich auf die Salvage-Radiotherapie auftretender HM (>80 %) zurückzuführen war (8).

CASPIAN ist eine Phase-III-Erstlinienstudie, in der Platin-Etoposid mit oder ohne Durvalumab bei Patienten mit ED untersucht wurde. Der Kontrollgruppe wurde eine PCI angeboten (die von 7,9 % der Patienten in Anspruch genommen wurde). Hier zeigte sich, dass PFS und OS durch die zusätzliche Gabe von Durvalumab unabhängig vom Vorhandensein von HM verbessert wurden (9). Der klinische Nutzen der PCI bei ED in der heutigen Ära der Immuntherapie und des verbesserten Zugangs zur MRT ist daher weniger klar, aber trotz verbreiteter Skepsis gilt die PCI immer noch als Standard bei ED mit komplettem Ansprechen auf die Systemtherapie gemäss ESMO-Guidelines (10). Gemäss Empfehlungen der ASTRO soll die PCI mit den Patienten in dieser Situation diskutiert werden (3).

Hippocampus Schonung

Die Hippocampi sind für das Kurzzeitgedächtnis wichtig (11) und können im MRT identifiziert und bei der Planung einer PCI gezielt geschont werden. Die PREMER-Studie verglich die Standard-PCI (Abb. 1a) mit der Hippocampus-schonenden PCI (Abb. 1b) und fand eine Verbesserung des Kurzzeitgedächtnis nach 3 Monaten (21.7 % gegenüber 5.1 %), 6 Monaten (32.6 % gegenüber 7.3 %) und 12 Monaten (18.5 % gegenüber 3.8 %), ohne Unterschiede im Gesamtüberleben, der Lebensqualität oder am Auftretensmuster einer neuen Hirnmetastasierung (12). Belderbos et al randomisierten 168 Patienten zu Standard-PCI oder PCI mit Hippocampus-Schonung, fanden aber keinen Unterschied bei kognitiven Tests nach 4 Monaten (Hopkins Verbal Learning Test delayed recall, HVLT-DR), ohne dass eine erhöhte Rate an HM festgestellt wurde (13). In der Phase-IIR/III-Studie NRG CC003 wurden Patienten mit ED und LD zu einer Standard-PCI oder einer Hippocampus-Schonung PCI randomisiert. Bei der Zwischenanalyse wurde berichtet, dass der primäre Endpunkt (14.5 % weniger HVLT-DR-Versagen nach 6 Monaten) nicht erreicht wurde, aber die Hippocampus-Schonung verhinderte ein Versagen der neurokognitiven Funktion bei nicht unterlegenem Risiko für einen intrakraniellen Rückfall und ähnlichem Überleben. Bis weitere Daten vorliegen, bleibt die PCI ohne Schonung des Hippocampus der Standard (10).

Therapeutische Ganzhirnbestrahlung

Im Gegensatz zu anderen Tumorarten wird die neurochirurgische Resektion bei Makrometastasen des SCLC nicht als Standardbehandlung angesehen, da die Wahrscheinlichkeit weiterer Mikrometastasen hoch ist und die Patienten empfindlich auf Chemo- und Radiotherapie reagieren. Mit dem Aufkommen der Immuntherapie wird die alleinige systemische Behandlung von kleinen asymptomatischen HM diskutiert. Obwohl die hoch-dosierte, kleinvolumige Radiochirurgie (RC) (Abb.1c) die Ganzhirnbestrahlung (WBRT) als Erstlinienbehandlung von < 15 cm3 HM bei soliden Krebsarten, einschliesslich NSCLC, abgelöst hat (10), gibt es erst sparsame prospektive Evidenz bei SCLC. Die SCLC neigt dazu, sich im Gehirn auszubreiten, und es herrscht die Auffassung, dass selbst nach der Identifizierung von nur einer einzelnen HM das gesamte Gehirn für Mikrometastasen anfällig ist. Aufgrund dessen wird die WBRT bei Patienten mit SCLC und einer kleinen Anzahl von HM nach wie vor häufig angewendet. Die gleichen Bedenken hinsichtlich des Verlusts neurokognitiver Funktionen gelten jedoch sowohl für die therapeutische als auch für die PCI. Bei NSCLC und anderen Tumoren wird postuliert, dass die beste Art des Neuroschutzes die SRT ist, und deshalb hat sich die Praxis in vielen Zentren dahin­gehend geändert, anstelle der WBRT die RC/SRT anzubieten (12), ohne dass randomisierte Daten vorliegen.

Die Radiochirurgie/Stereotaxie

Es ist sehr verlockend, vom NSCLC zu extrapolieren, aber welche Beweise gibt es dafür? Die FIRE-Cohort-Studie mit 710 Patienten mit SCLC deutet auf ein gleichwertiges Gesamtüberleben mit der SRT wie mit der WBRT hin, wenn auch, wie zu erwarten war, mit einem kürzeren Intervall bis zum Auftreten neuer HM (14). Eine Metaanalyse von sieben heterogenen Studien hatte zum Ziel, die Behandlungsergebnisse nach SRT und WBRT zu vergleichen, und kam erneut zu dem Schluss, dass die Gesamtüberlebenszeit ähnlich war (15). Da sich gezeigt hat, dass die stereotaktische Strahlentherapie neurokognitive Defizite im Vergleich zur WBRT verringert, unterstützt dies den Paradigmenwechsel hin zur fokalen Bestrahlung (16).

Die Daten von 2 aktuellen randomisierten Studien werden mit Spannung erwartet. Die ENCEPHALON Studie (NCT03297788) welche zwischen WBRT und SRT bei 1–10 HM randomisiert mit neurokognitiver Funktion als Primärendpunkt (17), und die NRG CC009 (NCT04588246) welche untersucht, ob eine SRT plus WBRT mit Hippocampus Schonung und Memantin bei Patienten mit ≥ 4 neuen HM/Jahr zum Zeitpunkt des ersten oder zweiten intrakraniellen Rezidivs (neue HM) nach initialer RC die Zeit bis zum neurologischen Tod im Vergleich zu einer alleinigen Salvage-RC verlängert.

Überwachung mit MRT

Der Wert regelmässiger MRT-Untersuchungen bei SCLC ED Patienten wurde kürzlich durch den Bericht über das Auftreten neuer Hirnmetastasen in 16 % der Fälle vor der PCI bei Patienten unterstrichen, die zum Zeitpunkt des Baseline-Screenings noch keine HM hatten (8). Die vielversprechenden Daten der Studie von Takahashi et al (18) werden im Rahmen der SWOG S1827 (MAVERICK) NCT04155034 Phase-III-Studie zur MR-Beobachtung im Vergleich zur PCI bei LD und ED weiter geprüft.

Re-bestrahlung nach PCI

Selbst nach einer PCI entwickeln 15 bis 48 % der SCLC-Patienten im weiteren Verlauf HM (18) und die NCCN-Richtlinien empfehlen deshalb eine Überwachung alle 2–3 Monate im ersten Jahr der Nachbeobachtung, unabhängig vom PCI-Status, um HM frühzeitig zu erkennen und das Auftreten von Lebensqualität-beeinträchtigender neurologischer Defizite zu vermeiden (19).

Es liegen nur wenige Daten über die Re-bestrahlung vor, zum Beispiel eine retrospektive Studie von 76 Patienten, die nach einer vorangegangenen PCI eine erneute zerebrale Bestrahlung erhalten hatten. Die Patienten wurden entweder mit erneuter Re-WBRT (88 %) oder SRT (17 %) erneut bestrahlt. Das mediane OS nach Re-WBRT betrug 3 Monate (0–12 Monate) und das mediane OS nach SRT lag bei 5 Monaten (0–12 Monate). Es wurde keine unerwartete Toxizität beobachtet, und die Toxizität blieb konstant niedrig. Eine Linderung der Symptome wurde bei 40 % der symptomatischen Patienten erreicht (20). Da die Überlebenszeit der Patienten durch wirksamere systemische Therapien steigt, muss die zerebrale Re-Bestrahlung immer häufiger angewendet werden.

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