Die Behandlung des metastasierenden Brustkrebses (mBC) bleibt anspruchsvoll. Die auf der ASCO-Jahrestagung 2024 in Chicago vorgestellten Forschungsergebnisse liefern neue Erkenntnisse über HER2*-low Brustkrebs, darunter auch einen neuen potenziellen Behandlungsstandard (1). Die Phase-3-Studie DESTINY-Breast06 (DB-06) vergleicht die Therapie mit Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) mit der Chemotherapie nach Wahl des Arztes (ChT) bei Patientinnen mit HR*-positiven HER2-low oder HER2-ultralow mBC unter vorheriger endokriner Therapie (1). Die Studie könnte T-DXd nun als Standardbehandlung nach ≥1 endokrinen Therapien bei HR-positiven mBC-Patientinnen mit HER2-low und -ultralow etablieren (1).
Brustkrebs ist weltweit die häufigste Krebsart bei Frauen und allein in der Schweiz werden jährlich mehr als 6500 Frauen mit der Erkrankung diagnostiziert (2, 3). Der Expressionsstatus von Hormonrezeptoren wie ER* und PR*, sowie von HER2 sind für die Behandlungsstrategie von zentraler Bedeutung, denn sie bieten Auskunft über die Anwendbarkeit zielgerichteter Wirkstoffe. Angesichts der gesteigerten Wirksamkeit neuer HER2-gerichteter Therapien, stellt sich die Frage, wo die therapeutisch relevante Grenze zwischen niedrig und ultraniedriger Expression verläuft.
HER2-Expression
Die Leitlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und dem College of American Pathologists (CAP) definieren die aktuelle Bestimmung des HER2-Status (4, 5). Die HER2-Expression auf der Oberfläche der Krebszellen wird mittels immunhistochemischer Färbung (IHC) sichtbar gemacht und mit einem vierstufigen Score von 0 bis 3+ bewertet. Zudem kann mithilfe von In-situ-Hybridisierung (ISH) untersucht werden, ob eine HER2-Genamplifikation vorliegt. Somit zeigen etwa 15-20 % aller Brusttumore eine starke HER2-Überexpression, die den Einsatz zielgerichteter Therapien erlauben (6). Doch mittlerweile wurde gezeigt, dass auch Patientinnen mit niedriger HER2-Expression (HER2-low) von signifikant verlängerten progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) im Rahmen einer HER2-gerichteten Antikörper-Therapie in Vergleich zu ChT profitieren können (7).
T-DXd auch bei HER2-ultralow
Am diesjährigen ASCO wurden diverse Forschungsergebnisse zum Thema HER2-low mBC vorgestellt (1, 8-10). Unter anderem wurden primäre Daten zur DESTINY-Breast06 präsentiert, in der 866 HR-positive Patientinnen (HER2-low: n=713; HER2-ultralow: n=153) eingeschlossen und 1:1 zu T-DXd 5,4 mg/kg oder ChT randomisiert wurden (1). Eine HER2-low Erkrankung war definiert durch einen IHC-Score von 1+ oder 2+ mit einem negativen ISH-Ergebnis, und eine HER2-ultralow-Krankheit durch einen IHC-Score von 0 mit Membranfärbung in 10 % der Tumorzellen oder weniger. Die Patientinnen hatten zuvor keine ChT für mBC erhalten, waren jedoch je nach Krankheitsprogression mit mindestens einer endokrinen Therapie behandelt worden. Eine erste Zwischenanalyse zeigte eine mediane Behandlungsdauer von 11,0 Monaten (T-DXd) gegenüber 5,6 Monaten (ChT), mit einem medianen Follow-up von 18,2 Monaten. Der primäre Endpunkt PFS betrug bei HER2-low Patientinnen unter T-DXd median 8,1 Monate im Vergleich zu 13,2 Monaten unter ChT, was einer signifikanten Verbesserung entspricht (HR: 0,62 (95]% CI 0,51, 0,74), P<0,0001). Auch die Ergebnisse der HER2-ultralow Patientinnen waren mit den Daten der HER2-low Patientinnen konsistent. Bei dieser ersten Zwischenanalyse wurde das OS noch nicht bewertet. Die Sicherheit war in beiden Gruppen vergleichbar, wobei bei 40,6 % der Patientinnen in der T-DXd-Gruppe unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 auftraten (31,4 % bei der ChT-Gruppe).
Fazit
Primäre Daten der DESTINY-Breast06 zeigen einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen PFS-Vorteil von T-DXd gegenüber ChT bei HER2-low und HER2-ultralow mBC. Auf Grundlage dieser Daten könnte sich T-DXd als Standardbehandlung nach ≥1 endokrinen Therapien bei mBC-Patientinnen mit HR-positiven HER2-low und -ultralow etablieren. Es bleibt jedoch noch offen, wie dies in der Klinik umgesetzt werden soll, da die IHC für niedrige HER2-Expressionen einen grossen Interpretationsspielraum birgt (11, 12).
* Abkürzungen: ER = Estrogenrezeptor; HER2 = humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2; HR = Hormonrezeptor; PR = Progesteronrezeptor.
red
Literatur
1. Curigliano, G., et al. LBA1000. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). Presented at the ASCO 2024, May 31 – June 4, Chicago. Journal of Clinical Oncology, 2024. 42(17): p. Suppl.
2. International Agency for Research on Cancer (IARC). https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/20-Breast-fact-sheet.pdf. .
3. Krebsliga Schweiz. Krebs in der Schweiz: wichtige Zahlen. Massgeblicher Zeitraum 2016 – 2020. Stand Dezember 2023.
4. Wolff, A.C., et al., Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. Arch Pathol Lab Med, 2018. 142(11): p. 1364-1382.
5. Wolff, A.C., et al., Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol, 2023. 41(22): p. 3867-3872.
6. Exman, P. and S.M. Tolaney, HER2-positive metastatic breast cancer: A comprehensive review. Clin. Adv. Hematol. Oncol, 2021. 19: p. 40-50.
7. Modi, S., et al., Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. New England Journal of Medicine, 2022. 387(1): p. 9-20.
8. Molinelli, C., et al. Abstract 532 Dose-dense adjuvant chemotherapy in patients with HER2-low early breast cancer: An exploratory analysis of the GIM2 trial. Abstract at the ASCO 2024, May 31 – June 4, Chicago. Journal of Clinical Oncology, 2024. 42(17): p. Suppl.
9. Qureshi, Z., et al. Abstract 1034 Safety and efficacy of trastuzumab deruxtecan for metastatic HER2+ and HER2-low breast cancer: An updated systematic review and meta-analysis of clinical trials. Abstract at the ASCO 2024, May 31 – June 4, Chicago. Journal of Clinical Oncology, 2024. 42(17): p. Suppl.
10. Chong, E., et al. Abstract 599 Evaluating the efficacy of neoadjuvant endocrine therapy in HER2 low vs. HER2 negative breast cancer: An NCBD analysis. Abstract at the ASCO 2024, May 31 – June 4, Chicago. Journal of Clinical Oncology, 2024. 42(17): p. Suppl.
11. Robbins, C.J., et al., Multi-institutional Assessment of Pathologist Scoring HER2 Immunohistochemistry. Mod Pathol, 2023. 36(1): p. 100032.
12. Fernandez, A.I., et al., Examination of Low ERBB2 Protein Expression in Breast Cancer Tissue. JAMA Oncol, 2022. 8(4): p. 1-4.
SAKK Awards 2024
Vielfältige Schweizer Krebsforschung ausgezeichnet
Die SAKK hat bei ihrer Halbjahresversammlung vom 25.–27. Juni 2024 in Luzern herausragende Beiträge zur Krebsforschung ausgezeichnet. Insgesamt wurden fünf Preise und ein Forschungsstipendium im Gesamtwert von 1 160 000 CHF verliehen. Die SAKK und ihre Partner leisten damit einen wertvollen Beitrag für die Nachwuchsförderung in der Onkologie und der Hämatologie auf exzellentem internationalem Niveau in der Schweiz.
SAKK/AbbVie Digital Innovation Award
Der diesjährige SAKK/AbbVie Digital Innovation Award ging an Dr. med. Elene Diana Chiru und PD Dr. med. Marcus Vetter vom Kantonsspital Baselland. Ihr Projekt nutzt künstliche Intelligenz zur Verbesserung der Brustkrebsdiagnostik. Durch die Integration klinischer und pathologischer Daten Das von mit Hilfe des Ataraxis KI Models sollen die Grenzen derzeit genutzter genetischer Testmethoden wie Oncotype DX überwunden werden, was eine präzisere und schnellere Diagnose ermöglicht.
SAKK/Astellas GU-Oncology Award
Dr. Anke Katharina Augspach und ihr Team von der Universität Bern wurden für ihre Forschung zu neuen Behandlungsmethoden für Prostatakrebs ausgezeichnet. Sie untersuchten einen Mechanismus namens Minor Intron Splicing, der von Tumorzellen zur DNA-Reparatur genutzt wird. Ihre Studien zeigen, dass die Hemmung dieses Mechanismus durch siRNA die Überlebensrate von Prostatakrebszellen verringern kann, ohne gesunde Zellen zu beeinträchtigen.
SAKK/BMS HEM Pioneer Grant
Der Grant wurde an PD Dr. Chiara Bernardi vom Universitätsspital Genf für ihre Forschung zur Vermeidung der Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (allo-HSCT) verliehen. Ihr Projekt zielt darauf ab, durch den Einsatz regulatorischer T-Zellen (Treg) eine neue Zelltherapie zu entwickeln, die diese häufige und schwere Komplikation verhindern soll.
SAKK/Gilead Expanding Horizons in Oncology
Dr. med. Marcio Cefalì vom Ente Ospedaliero Cantonale wurde mit dem SAKK/Gilead Expanding Horizons in Oncology Award ausgezeichnet. Sein Projekt fördert die Ausbildung von Gesundheitspersonal im Bereich Patienteneinbindung. Durch Workshops soll das Gesundheitspersonal in der Onkologie und Hämatologie geschult werden, um die Patienteneinbindung in der klinischen Forschung besser anwenden zu können. Nach Abschluss der Workshops arbeiten die Teilnehmenden aktiv und entsprechend ihrer Ausbildung an laufenden Projekten von SAKK und IOSI mitarbeiten, etwa um Patienten auf eine beratende Rolle bei Advisory Boards vorzubereiten oder um neue Studienprotokolle zu entwickeln.
SAKK/Novartis Together for Patients Award
Der SAKK/Novartis Together for Patients Award Preis ging an Dr. med. Kristin Zeiler-Knoblauch für ihr ambulantes Onkologie-Rehabilitationsprogramm, etabliert an vier Spitälern der LUKS-Gruppe etabliert. Ein wichtiges Thema ist die Reintegration in das Arbeits- und Sozialleben, welche häufig durch krankheits- oder therapiebedingte Beschwerden wie das chronische Müdigkeitssyndrom erschwert ist. Das aufgrund der hohen Nachfrage kurz nach Einführung an seine Kapazitätsgrenze gelangte Programm soll nun ausgebaut werden. Dabei sollen Bildungsinhalte verbessert, die Adhärenz der Teilnehmenden durch Motivationstraining erhöht und Antworten auf FAQs als Video zur Verfügung gestellt werden.
SAKK Network Trial Award 2023–2024: Innovativer Ansatz zur Behandlung von Prostatakrebs
Der diesjährige SAKK Network Trial Award, dotiert mit 1 Million CHF, wurde an Prof. Dr. med. Christian Fankhauser vom Luzerner Kantonsspital für seine Phase II-Studie ISOTONIC verliehen. Diese Studie untersucht die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus hoher Testosteron-Dosis und einem PARP-1-Inhibitor bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom.
Die Kombination aus hochdosiertem Testosteron und PARP-1-Hemmung ist neu. Beide Medikamente zielen auf den DNA-Reparaturmechanismus ab, was zu synergistischen Effekten führen könnte. Zudem wird erwartet, dass sich wichtige Nebenwirkungen gegenseitig abmildern. Während der PARP-1-Inhibitor Anämie verursachen kann, führt Testosteron nämlich zu einer erhöhten Zahl an roten Blutkörperchen. Die derzeit laufende Phase II-Studie schliesst 53 Männer ein, die über 12 Wochen hinweg alle zwei Wochen intramuskulär mit Testosteron und täglich mit einem PARP-1-Inhibitor behandelt werden. Primäre Endpunkte sind die Krankheitsprogression und die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie. Bei positiven Ergebnissen könnten Patienten laut Prof. Fankhauser von einer verbesserten Lebensqualität und der wiederhergestellten Sexualfunktion durch das Testosteron profitieren.
SAKK