Die PSMA-PET/CT gilt als die sensitivste und spezifischste Methode zur Rezidiv-Suche des Prostatakarzinoms (PCa).
Die Kosten der PSMA-PET/CT werden aktuell von den Versicherungen routinemässig ausschliesslich für biochemische Rezidive des PCa übernommen. Die PSMA-Therapie zeigt bei austherapierten Patienten im kastrationsrefraktären, metastasierten Stadium grosses Potential. Sie hat in der Schweiz vor kurzem eine temporäre Zulassung erhalten.

PSMA-PET/CT

Das Prostatakarzinom (PCa) ist weltweit der häufigste maligne Tumor bei Männern. Nach initialer Therapie entwickelt sich häufig ein biochemisches Rezidiv (1,2). Dabei stellt die Tumorsuche mit konventioneller Bildgebung wie z.B. der CT oder der MRI eine grosse Herausforderung dar. Noch bis vor wenigen Jahren galt die Positronen-Emissions-Tomographie in Kombination mit der Computertomographie (PET/CT) unter Verwendung von Cholin als eine der besten Methoden zur Detektion eines PCa-Rezidivs. Jedoch zeigt sie vor allem bei niedrigen PSA-Werten und hohem Gleason Score (GSC) signifikante Einschränkungen. Die 18F-FDG-PET/CT spielt nur bei entdifferenzierten PCa eine Rolle und ist daher nur selten indiziert.
Insgesamt bestand somit die Notwendigkeit zur Suche nach besseren diagnostischen Verfahren. Dabei lag der Fokus in den letzten Jahren vor allem auf dem Prostata-spezifischen Mem-
bran-Antigen (PSMA). PSMA ist ein transmembranes Protein, welches in PCa-Zellen signifikant stärker exprimiert wird als in normalen Prostatazellen (3). Es eignet sich als Zielstruktur in einer herausragenden Weise für eine molekulare Diagnostik und Therapie (4). Nach Jahren präklinischer Vorarbeiten gelang der Durchbruch mit der Herstellung des 68Gallium-markierten PSMA-Liganden «PSMA-11» am Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg (DKFZ) (5, 6) und die klinische Einführung dieses Liganden in der PET/CT im Mai 2011 in der Nuklearmedizin der Uniklinik Heidelberg (7, 8). Seitdem hat sich diese neue diagnostische Methode, allgemein als «PSMA-PET/CT» bekannt, mit erstaunlicher Geschwindigkeit weltweit ausgebreitet und gilt als entscheidender Schritt vorwärts in der Diagnostik des rezidivierenden PCa und des Primär-Stagings bei Hochrisiko-PCa. Der Wirkmechanismus ist für eine molekulare Bildgebung optimal: 68Ga-PSMA-11 bindet an den zellexternen Bereich des PSMA-Rezeptors und wird anschliessend rasch und über die Zeit akkumulierend internalisiert. Eine gesonderte Vorbereitung der Patienten (z.B. Diät oder Pausieren von Medikamenten) ist nach aktuellem Kenntnisstand nicht erforderlich.
Bereits die ersten Publikationen zeigten das grosse Potential dieser neuen diagnostischen Modalität (7, 8). 68Ga-PSMA-11 PET/CT zeigte sich häufig imstande, auch kleine PCa-Herde mit einem hohen Kontrast darzustellen (Abb. 1). Vor allem bei niedrigen PSA-Werten und höherem GSC zeigt sie sich der etablierten Cholin-PET/CT als signifikant überlegen (9). Diese Ergebnisse wurden später auch von anderen Arbeitsgruppen bestätigt (10, 11), so dass mittlerweile in den meisten Zentren die PSMA-PET/CT die Cholin-PET/CT ersetzt hat. Bei PSMA-negativem PCa (schätzungsweise 5-10% aller PCa) kann die Cholin-PET/CT jedoch weiterhin hilfreich sein.

Bislang haben sich nur wenige Studien mit >200 Patienten mit der Wertigkeit der 68Ga-PSMA-11 PET/CT in Rezidiv-Situationen befasst. Die erste dieser Publikationen schloss 319 Patienten ein und zeigte, dass bei über 80% von ihnen die PET/CT zumindest einen pathologischen Herd zeigte (12). Im Durchschnitt aller 900 repräsentativen Tumorherde, die bei dieser Arbeit analysiert wurden, wurde eine vergleichsweise sehr hohe Tracer-Aufnahme nachgewiesen. Diese Analyse bestätigte somit die vorhergehenden Erfahrungen, dass PSMA-11 imstande ist, PCa-Metastasen mit sehr hohem Kontrast darzustellen.
Erwartungsgemäss steigt die Wahrscheinlichkeit der Detektion von PCa-Herden auch in der PSMA-PET/CT mit der Höhe des Tumormarkers PSA. Die grösste Herausforderung stellen naturgemäss die sehr niedrigen PSA-Werte dar. Unter einem PSA-Wert von 0.5 ng/ml liegt die Wahrscheinlichkeit, zumindest einen Tumorherd in der 68Ga-PSMA-PET/CT zu entdecken, neueren Analysen an einem Patientenkollektiv von > 1000 zufolge, bei ca. 50% und steigt kontinuierlich bis zu einem PSA von 3 ng/ml auf deutlich mehr als 90% an (13). Sie erreicht jedoch, wie in der Abb. 2 ersichtlich, nie 100%, da schätzungsweise 5-10% aller PCa entweder überhaupt kein oder nicht ausreichend PSMA exprimieren.
Aus präklinischen Publikationen ist bekannt, dass PCa mit höherem GSC auch mehr PSMA exprimieren (14, 15). Bei der o.g. grossen Analyse bezüglich der Wahrscheinlichkeit für pathologische PSMA-PET/CT konnte zwar eine Tendenz zugunsten höherer GSC, jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen höheren und niedrigeren GSC festgestellt werden (13).
Die Spezifität der 68Ga-PSMA-11 PET/CT ist als sehr hoch (> 95%) einzustufen, was in mehreren Studien bestätigt werden konnte (12,16–18). Es kann davon ausgegangen werden, dass jede umschriebene Mehrspeicherung in einem CT-morphologisch sichtbaren Korrelat bei Patienten mit einem biochemischen PCa-Rezidiv praktisch bis zum Beweis des Gegenteils als ein PCa-Herd gewertet werden muss. Zwar sind in den letzten Jahren multiple Fallbeschreibungen von PSMA-positiven Entitäten nicht-prostatischen Ursprungs veröffentlicht worden. Jedoch muss man beachten, dass deren Zahl nur einen minimalen Bruchteil der PCa-Herde darstellt, die täglich in der PSMA-PET/CT weltweit entdeckt werden.
Aus präklinischen Publikationen ist ferner bekannt, dass eine Androgen-Entzugs-Therapie (ADT) die PSMA-Expression in Tumormodellen steigern kann (19–21). In den beiden grössten Studien wurde tatsächlich festgestellt, dass Patienten unter laufender ADT signifikant häufiger einen pathologischen Befund in der PSMA-PET/CT aufwiesen, obwohl die ADT zu einer Volumenreduktion des Tumors und zu sinkenden PSA-Werten führt, welche wiederum die Tumordetektion beeinträchtigen (12, 13). Von den Autoren wurde jedoch als eine mögliche Ursache dieser Ergebnisse auch die Möglichkeit erwähnt, dass die ADT tendenziell bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumorstadium, somit höherer Tumorlast, begonnen wird. Dennoch hielten die Ergebnisse viele Kollegen nicht davon ab, in Richtung einer höheren, ADT-verursachten PSMA-Expression zu spekulieren. Bei der genaueren Analyse der o.g. präklinischen Studien wird jedoch deutlich, dass die höhere PSMA-Expression der PCa-Zellen lediglich nach einer kurzzeitigen ADT (maximal 4 Wochen) zu beobachten war. Eine dieses Jahr erschienene Analyse hat eindrücklich demonstriert, dass eine Langzeit-ADT hingegen einen signifikant negativen Einfluss auf die Sichtbarkeit und Detektion von PCa-Herden in der PSMA-PET/CT zur Folge hat (22). Nur noch ein Bruchteil der vor der ADT sichtbaren Tumorherde war unter der Langzeit-ADT auch weiterhin sichtbar. Die Empfehlung der Autoren war konsequenterweise, dass bei der Rezidivsuche die PSMA-PET/CT entweder noch vor Beginn oder aber spätestens vier Wochen nach Beginn einer ADT durchgeführt werden sollte.
Es ist aktuell unbekannt, wie lange eine bereits laufende ADT pausiert werden sollte, um die maximale Sichtbarkeit des Tumors in der PSMA-PET/CT zu garantieren.

Regulatorische Situation der PSMA-PET/CT in der Schweiz

In der Schweiz ist aktuell eine temporäre Zulassung nur für 68Ga-PSMA-11 vorhanden, jedoch ist in der Zukunft zusätzlich mit alternativen PSMA-Liganden zu rechnen. Die Kosten für eine 68Ga-PSMA-11-PET/CT wurden zwischen Januar 2017 und Dezember 2018 von den Krankenversicherungen nach zyklischen Verhandlungen zwischen der Schweizerischen Gesellschaft für Nuklearmedizin und den Versicherungen ausschliesslich für die Tumorsuche nach biochemischem Rezidiv des PCa übernommen. Begleitet wurde dies von einer Registerstudie im Rahmen einer Swiss Extended PET Registry («SEPR»). Seit Januar 2019 ist diese Erfassung beendet und die PSMA-PET/CT wird für die Rezidivsituation unverändert ohne vorherige Kostengutsprachen oder Koppelungen an Studien von den Krankenversicherungen vergütet. Zudem ist die PSMA-PET/CT nicht mehr ausschliesslich an 68Ga-PSMA-11 gebunden; alternative PSMA-Tracer können nach Erfüllung behördlicher Voraussetzungen ebenfalls verwendet werden.
An der Kostenübernahme für die 68Ga-PSMA-11 PET/CT zum Primär-Staging bei Hochrisiko-PCa wird derzeit gearbeitet. Bis dahin ist eine Kostenrücksprache mit den Versicherungen oder die Selbstzahlung durch die Patienten erforderlich.

PSMA-basierte Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms

Die Zielstruktur PSMA eignet sich nicht nur zur Diagnostik, sondern in besonderem Masse auch für eine zielgerichtete, endogene Radiotherapie (Radioligandentherapie). Voraussetzung einer solchen Therapie ist eine ausreichend hohe PSMA-Expression der Tumorherde, die mittels PSMA-PET/CT evaluiert wird. Die ersten «PSMA-Therapien» mit radioaktiv markierten Liganden, ebenso wie die PSMA-PET/CT im Jahre 2011 klinisch erstmals eingeführt, wurden zunächst mit 131Iod-markierten Liganden durchgeführt (23, 24). Die PSMA-Therapie muss nach Tumorboardbeschluss durchgeführt werden. Sie ist bei Tumorprogress indiziert, wenn die zugelassenen Therapieoptionen zumindest der Erst- und Zweitlinie ausgeschöpft oder nicht zielführend sind oder einzelne zugelassene Therapieoptionen vom Patienten abgelehnt werden. Sofern sinnvoll, kann die PSMA-Therapie nach Tumorboardbeschluss auch in einem früheren Stadium eingesetzt werden. Seit 2013 werden nunmehr 177Lu-markierte Liganden, z.B. PSMA-617, eingesetzt. Die allgemeinen Erfahrungen mit PSMA-Therapien zeigen bereits nach einem einzigen Zyklus vielversprechende Ergebnisse (Abb. 3), auch wenn grundsätzlich eine Heilung nicht zu erwarten ist: bei > 60% der Patienten sinkt der PSA-Wert um mindestens 50%. In dosimetrischen Analysen konnten Herddosen von bis zu 162 Gy für eine verabreichte Aktivität von 7. 4 GBq 177Lu-PSMA-617 nachgewiesen werden (25). Aktuell werden 4-6 Zyklen zu je 6 – 7.4 GBq in Abständen von 6-8 Wochen empfohlen. Rund 1/3 der Patienten weisen eine sehr gute Response auf die PSMA-Therapie auf, bei 1/3 bleibt die Erkrankung zunächst stabil und 1/3 reagieren nicht auf die Therapie (26, 27). Die kurz- bis mittelfristigen Nebenwirkungen sind nach den ersten Zyklen insgesamt als gering einzustufen und betreffen vor allem die Tränen- und Speicheldrüsen, die physiologisch ebenfalls stark PSMA exprimieren. Die Nebenwirkungen auf das blutbildende Knochenmark zeigen sich moderat. Der aktuellen Datenlage zufolge können PSA-progressionsfreie Überlebensintervalle von durchschnittlich 4.5 Monaten erwartet werden (28), wobei darauf hinzuweisen ist, dass es sich bisher um end-stage Patienten handelt.

Regulatorische Situation der PSMA-Therapie in der Schweiz

Die PSMA-Therapie ist seit kurzem in der Schweiz temporär zugelassen, dem weltweit einzigen Land mit einer vergleichbaren Heilmittelbehörde. Anfang 2019 ist mit der Durchführung der ersten Therapien zu rechnen.