Die Radiotherapie spielt eine führende Rolle bei der Behandlung von Kopf-/Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC), stellt für viele Patient/-innen die einzige organerhaltende Behandlungsoption dar und bietet zudem eine Therapieoption für inoperable Tumoren (1, 2). In den letzten Jahrzehnten hat es viele neue Entwicklungen in der radioonkologischen Behandlung von HNSCC gegeben. In dieser Übersicht werden die aktuellsten Entwicklungen vorgestellt, mit dem Ziel, die onkologischen Ergebnisse, die Toxizität und die Lebensqualität zu verbessern.

Radiotherapy plays a leading role in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), is the only organ-preserving treatment option for many patients and also offers a treatment option for inoperable tumours (1, 2). There have been many new developments in the radio-oncological treatment of HNSCC in recent decades. In this review, the most recent developments are presented with the aim of improving oncological outcomes, toxicity and quality of life.
Key words: Radiotherapy, Chemotherapy, Immunotherapy, De-escalation

Kombinationstherapien zusammen mit ­Radiotherapie

Der Nutzen einer definitiven simultanen Radiochemotherapie wurde in einer grossen Metaanalyse hervorgehoben (3, 4). Darüber hinaus, hat sich in den letzten Jahren die Immuntherapie zunehmend als therapeutische Option für die Krebsbehandlung bewährt. Bei lokal fortgeschrittenen HNSCC war bereits bekannt, dass die Kombination von Radiotherapie und Cetuximab Vorteile gegenüber der alleinigen Radiotherapie hat (5), obwohl das in 3 prospektiv-randomisierten Studien der Standard-Kombination mit Cisplatin unterlegen war (6–8). Kürzlich zeigte die NRG/RTOG 0920 Studie, dass bei HNSCC der intermediären Risikogruppe nach vollständiger Resektion (R0), die postoperative Kombinationstherapie mit Radiotherapie und Cetuximab ein längeres PFS ermöglicht (9). Andererseits führte diese Behandlung zu signifikant mehr Toxizitäten (Grad ≥ 3): 70.3 % (Radiotherapie + Cetuximab) gegenüber 39.7 % (9). Damit bleibt die Rolle von Cetuximab in der kurativen HNSCC-Therapie begrenzt.

Die Immuncheckpoint-Inhibition mittels anti-PD1 oder anti-PD-L1 simultan zur Bestrahlung alleine oder als trippel-Kombination mit Chemotherapie ist gut verträglich, hat aber – zumindest für unselektierte Patienten – in mehreren randomisierten Studien überhaupt keinen Vorteil bzgl. onkologischem Outcome gezeigt (Tab. 1). Eine Schlüsselfrage bleibt der Zeitpunkt/die Reihenfolge der Therapie, d. h. Immuntherapie konkomitant oder sequentiell zur Radio(chemo)therapie (10). Randomisierte Phase-III-Studien, in denen Anti-PD-1/PD-L1 konkomitant mit einer definitiven Radiochemotherapie eingesetzt wurde, brachten keine signifikante Verbesserung der Ergebnisse im Vergleich zur alleinigen Radiochemotherapie (11, 12). Zandberg et al. stellten die Hypothese auf, dass sich das Tumormilieu während und nach der Therapie verändert und dass eine sequenzielle Behandlung mit anti-PD1 erfolgreich sein könnte (10). Nach einer Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren hatten Hochrisikopatienten mit sequentieller Behandlung signifikant bessere onkologische Ergebnisse als bei konkomitanter Behandlung. Interessanterweise wurde in der Studie auch das Immunmikromilieu des Tumors analysiert, wobei signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festgestellt wurden (10).

Xevinapant

Ein neu entwickeltes Medikament für die Kombination mit Radiochemotherapie ist Xevinapant, ein erstklassiger Antagonist von Apoptose-Inhibitor-Proteinen, der die Empfindlichkeit der Krebszellen gegenüber Chemo- und Radiotherapie erhöht (13, 14). Die ersten Phase II-Studien waren vielversprechend. Sun et al. zeigten in einer GORTEC Studie, dass sich die lokale Kontrolle mit Xevinapant von 33 % auf 54 % verbesserte. Die Kombination mit Xevinapant zeigte auch einen Vorteil für das progressionsfreie Überleben mit einer Hazard Ratio von 0.37 (15). Auch die mediane Überlebenszeit nach fünf Jahren verbesserte sich in dieser Phase-II-Studie bei den mit Xevinapant behandelten Patienten (16). Auf der Grundlage dieser Phase-II-Ergebnisse wurden zwei Phase-III-Studien eingeleitet: Trilynx und XrayVision (13, 14). Leider mussten diese beiden Studien aufgrund der deutlich negativ ausgefallenen ersten Zwischenanalyse der Trilynx-Studie abgebrochen werden.

Deeskalation der Behandlung in HPV-positiven Oropharynxkarzinomen (OPC)

Die Deeskalation der Behandlung bei HPV-positiven OPC ist derzeit ein wichtiges Thema. Eine Idee für die Deeskalation würde auf Stratifizierung basierend auf dem Ausmass der Tumor-Hypoxie basieren, wobei Hypoxie zu Radioresistenz führt und einen negativen prognostischen Marker darstellt (17, 18). In der Studie von Lee et al. wurde ein FMISO-PET-Scan durchgeführt, um residuelle Hypoxie nach 20 Gy und einem Zyklus Cisplatin zu erkennen. Fällt der FMISO-PET-Scan positiv aus (Hypoxie vorhanden), erhalten die Patienten insgesamt die Standard-Therapie. Gab es keine Anzeichen von Hypoxie, wurde die Behandlung auf 30 Gy und 2 Zyklen Cisplatin reduziert. Die Rate der Lokalrezidive war bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten die gleiche (19). Derzeit läuft basierend auf diesen beeindruckenden Ergebnissen eine Phase III non-inferiority multizentrische Studie (19).

Hypofraktionierung in der kurativen Situation

Die Hypofraktionierung ist eine gute Behandlungsoption, insbesondere für Patienten mit langen Anfahrtswegen und Ländern mit reduzierten Ressourcen. Bei der HYPNO-Studie handelte es sich um eine randomisiert-kontrollierte Studie, in der die hypofraktionierte Radiotherapie mit der normofraktionierten akzelerierten Radiotherapie verglichen wurde. Die Patienten wurden mit 66 Gy in 33 Fraktionen, 6 Mal pro Woche, oder 55 Gy in 20 Fraktionen, 5 Mal pro Woche, behandelt. Die hypofraktionierte Behandlung ist der normal fraktionierten, akzelerierten Radiotherapie in Bezug auf Nebenwirkungen und Tumorkontrolle nicht unterlegen (20).

Protonen versus Photonen

Protonen werden schon zur HNSCC-Behandlung angewendet. Zur klinischen Orientierung wurden Modelle für die Wahrscheinlichkeit von Normalgewebskomplikationen (NTCP) entwickelt. Mit diesen Modellen lassen sich systematisch die Patienten ermitteln, die am meisten von einer Protonentherapie bezüglich Toxizität profitieren könnten (21). Die Effektivität wurde bis jetzt nie randomisiert mit moderner Photonen-Bestrahlung verglichen. Bei OPC zeigte neulich die erste Phase-III-Studie, dass die Behandlung mit Protonen im Vergleich zur Photonentherapie in Bezug auf das progressionsfreie Überleben nicht unterlegen war. Darüber hinaus zeigte die Protonentherapie bessere Ergebnisse in Bezug auf akute und subakute Toxizitäten wie Dysphagie und Gewichtsverlust (22). Eine weitere grosse Studie zu diesem Thema ist die TORPEdO Trial (23), die diese Frage endgültig beantworten wird.

Dysphagie-optimierte Radiotherapie

Dysphagie ist eine der führenden Nebenwirkungen der HNSCC-Radiotherapie. Insbesondere die Dysphagie als Spätfolge basiert auf eine Fibrosierung der Schluckmuskulatur (pharyngeale Konstriktoren). Nutting et al., zeigten zum ersten Mal in einem prospektiv-randomisierten Modus, dass die gezielte, durch moderne intensitäts-modulierte Radiotherapie mögliche Schonung der Konstriktoren ausserhalb des Hoch-Dosis-Bereichs zu objektiv wie subjektiv hoch-signifikanter Verbesserung der Schluckfunktion und der Lebensqualität führen kann (24). Diese neue Strategie stellt die neue Standardbehandlung dar.

Adaptive Radiotherapie

Bei der adaptiven Radiotherapie wird der Behandlungsplan anhand von bildgebenden Verfahren an patientenindividuellen Schwankungen, Organ- und Tumor-Veränderungen angepasst. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde diese adaptive Therapie in grossem Umfang für die Radiotherapie von HNSCC eingesetzt, wobei die Schrumpfung des Tumors, der Gewichtsverlust und die Migration von Organen/Strukturen berücksichtigt werden (Abb. 1) (25). Heute wird die adaptive Radiotherapie häufig eingesetzt, um bedrohte Organe wie die Speicheldrüsen zu schonen (26). Allerdings bleibt der Umfang des klinischen Benefits unklar. Die erste randomisierte Studie, basierend auf wöchentliche CT-gestützte Adaptation zeigte keinen Vorteil bezogen auf den primären Endpunkt, nämlich Speichelfluss ein Jahr nach Radiatio (27). Auch die MR-gesteuerte adaptive Radiotherapie ist eine Technik, die zunehmend eingesetzt wird, mit den Vorteilen einer besseren Differenzierung der Weichteile, einer täglichen Anpassung des Plans und sogar einer «Live»-Überwachung der Strukturen ohne Strahlenbelastung (28).

Nasopharynxkarzinom

Das Nasopharynxkarzinom (NPC) ist eine in den westlichen Ländern seltene Erkrankung, kommt aber in Südostasien häufiger vor (29). Hier wurden im aktuellen ASCO-Kongress zwei bahnbrechende positive Studien präsentiert. Eine neueste Entwicklung in der Therapie ist der Zusatz von Endostar – einem Angiogenesehemmer (30). Die Idee dahinter ist, dass Endostar durch Normalisierung der Vaskularisierung die Hypoxie reduziert und damit die Radiosensibilisierung fördert. In der Intention-to-Treat-Population von Patienten mit NPC im Stadium III/IVB führte die Zugabe von Endostar zur Radiochemotherapie zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von 75.1 % auf 84.8 % und des OS nach 3 Jahren von 85.3 % auf 89.2 % (30). Klassische NPC sind stark immunisiert und lymphatisch infiltriert. Für lokal fortgeschrittenen NPC (Stadium III/IVA) wurde eine neue Phase III-Studie zur adjuvanten PD-1 Blockade mit Camrelizumab durchgeführt, in der die adjuvante Camrelizumab-Behandlung eine Verbesserung des ereignisfreien 3-Jahres-Überlebens (EFS) von 77.3 % auf 86.9 % zeigte (Hazard Ratio 0.56, p = 0.012) (31). Beide dieser Studien haben das Potential den heutigen Standard zu verändern, aber die optimale Strategie muss noch erforscht werden.

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