Die moderate regionale Hyperthermie wird in der Schweiz als Radiosensitizer in Kombination mit der Radiotherapie angewandt. Mit dem technologischen Fortschritt, zunehmender klinischer Evidenz sowie der erhöhten Nachfrage für Therapieoptionen bei Rezidiv­situationen rückt sie erneut in den Fokus. In der Schweiz besteht seit 2017 eine Kostenübernahmepflicht für spezifische Indikationen. Die standardisierte, qualitativ hochstehende Anwendung der Hyperthermie wird durch das Schweizer Hyper­thermie Netzwerk und das entsprechende, wöchentliche Hyperthermie-Tumorboard sichergestellt. Die erhöhte Nachfrage führte zu einer breiteren Verfügbarkeit der Hyperthermie in der Schweiz.

Moderate regional hyperthermia is concurrently applied with radiotherapy and thereby acts as a radiosensitizer. Due to advances in technology, increasing preclinical and clinical evidence and the increasing need for additional treatment options for cancer recurrences, hyperthermia is attracting interest in the oncologic society. Since 2017 granted reimbursement for several indications exists. Standardized and high-quality application of hyperthermia is ensured by the Swiss Hyperthermia Network and the corresponding weekly hyperthermia tumorboard. The increased demand for this treatment modality led to a broader availability of hyperthermia in Switzerland.
Key Words: Moderate, regionale hyperthermia, Radiosensitizer, Radiotherapy, Swiss Hyperthermia Network

Die Applikation von Wärme im Bereich der Onkologie, zusammengefasst unter dem Begriff «thermal medicine», hält verstärkt Einzug in die onkologischen Therapiekombinationen. Mögliche Gründe sind die neuen technologischen Errungenschaften mit der Möglichkeit zur präziseren Anwendung und eine erhöhte Nachfrage für Therapieoptionen bei Rezidivsituationen. Dies spiegelt sich einerseits in einer vermehrten Anzahl an registrierten klinischen Studien wider. Beispielsweise haben wir 2015 im Studienregister «ClinicalTrials.gov» 23 registrierte Studien zur Evaluation der Hyperthermie (HT) analysiert (1), wobei das 5-Jahres-Update eine Verdoppelung mit 44 registrierten Studien (+95.6%) zeigt (2). Andererseits führte das steigende Interesse in der Schweiz zur Bildung des Schweizer Hyperthermie Netzwerks (SHN) (3) mit wachsender Anzahl an HT anbietenden Spitälern (4) (Abb. 1).

Bei der HT wird eine moderate Temperaturerhöhung von 39-43°C erzeugt und in enger zeitlicher Beziehung mit einer Radiotherapie (RT) oder Chemotherapie (ChT) angewendet. Sie wirkt nicht primär direkt zytotoxisch auf die Krebszellen, sondern sensibilisiert sie für die Angriffspunkte der RT- oder ChT (Radio-Sensitizer und Chemo-Sensitizer).

Die HT führt zu einer verbesserten Perfusion des Tumors mit besserer Oxygenierung des Gewebes und Reduktion der intrazellulären Azidose. Durch den Sauerstoffeffekt kann die in engem Zeitintervall mit der HT applizierte RT mehr DNA-Doppelstrangbrüche induzieren. Durch die temperaturabhängige Hemmung der DNA-Reparaturmechanismen (z.B. homologe Rekombination und nicht-homologe Rekombination) werden diese weniger effizient repariert. Diese stellen die Hauptmechanismen der HT-induzierten Radiosensibilisierung dar (5).

Wärme kann mit intrakavitärer, hyperthermer, lokaler ChT wie z.B. HIPEC oder von extern mittels radiativer, regionaler HT appliziert werden (6, 7). Die Überlegenheit der kombinierten RT+HT im Vergleich zur alleinigen RT wurde in randomisierten Phase-III-Studien insbesondere bei lokal fortgeschrittenen HNO-Tumoren, lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinomen und Mammakarzinom-/Thoraxwandrezidiven gezeigt (8-10). Es änderte sich hingegen zeitgleich der Behandlungsstandard von alleiniger Radiotherapie zur kombinierten Radio-Chemotherapie, womit die Aussagekraft dieser Studien eingeschränkt wurde. Der konkomitierenden Chemotherapie mit ihrer wesentlich einfacheren Applikation und breiteren Verfügbarkeit wurde im klinischen Alltag trotz der höheren Toxizität den Vorzug gegeben. Im vorliegenden Artikel befassen wir uns ausschliesslich mit der regionalen HT, deren Geschichte und den häufigsten Indikationen hierzu in der Schweiz.

Geschichte und Entwicklung der regionalen Hyperthermie in der Schweiz

Die Radio-Onkologie des Kantonsspital Aarau gilt als Pionier der HT in der Schweiz. 1981 wurde das erste Oberflächenhyper­thermie-Gerät (OHT) in Betrieb genommen, worauf 1988 ein Tiefen­hyperthermie-Gerät (THT) und kurz darauf die erste HT-Publikation in der Schweiz folgte (11). Von 2004 an wurden die HT-Aktivitäten am Kantonsspital Aarau unterbrochen und die OHT ab 2005 an der Radio-Onkologie La Chaux-de-Fonds angeboten. Ab 2006 respektive ab 2010 wurde die OHT und THT am Kantonsspital Aarau wieder mit neuen Gerätschaften relanciert. Seit 2016 wird die OHT an der Radio-Onkologie Lindenhofspital Bern anstelle der Radio-Onkologie La Chaux-de-Fonds angeboten.

Für die HT in Kombination mit RT (RT+HT) musste vor jeder HT ein individuelles Kostenübernahmegesuch bei der Krankenkasse erfolgen. 2015 wurden Metaanalysen für die Indikationen Mammakarzinom (9), HNO Tumore (10) und das lokal fortgeschrittene Zervixkarzinom (12) erstellt, wobei sich ein signifikant besserer lokaler Effekt der Kombination HT+RT gegenüber der RT alleine, beim Zervixkarzinom zusätzlich ein Benefit im Gesamtüberleben zeigte.

Zur Vereinfachung der HT-Zuweisungen und Koordination von Forschungstätigkeiten wurde 2017 das Schweizer Hyperthermie Netzwerk (SHN) gegründet und die HT national organisiert. Dazu gehörte ein wöchentliches, virtuelles HT-Tumorboard. Zusätzlich kam es im selben Jahr zur Aufnahme von 4 OHT und 5 THT-Indikationen in den Pflichtleistungs-Katalog (OKP)(3). Bis zu diesem Zeitpunkt erfolgte noch keine erwähnenswerte Kooperation zwischen nationalen und internationalen HT-Gesellschaften. Dies änderte sich, als im November 2019 ein erstes Treffen des SHN, der Deutschen Hyperthermie-Gesellschaft sowie der European Society of Hyperthermia in Oncology (ESHO) zur Planung von gemeinsamen Studien und Förderprogrammen erfolgte. Ein Durchbruch gelang 2020, als das von den Niederlanden aus initiierte, internationale «HYPERBOOST» Projekt zur Förderung der Evidenzschaffung in der HT mit einem European Horizon 2020 Grant von 3.7 Mio Euro mit 14 PhD-Kandidaten ausgestattet wurde (13). Dieses Projekt erforscht die biologischen Aspekte der HT, entwickelt und validiert Therapieplanungs-Modelle und führt klinische Studien durch. Ab 2019 wurden die vier OHT-Indikationen definitiv in den Pflichtleistungskatalog aufgenommen, worauf dann 2021 auch zwei THT-Indikationen folgten. Zeitgleich wurden hingegen drei THT-Indikationen, namentlich Rektumkarzinom, Blasenkarzinom und Pankreaskarzinom, nicht mehr als Pflichtleistungen verlängert, da für diese Indikationen noch keine Level 1B Evidenz vorlag. Die Kostenübernahme der THT in Kombination mit RT muss für diese Indikationen erneut wieder per Kostengutsprachegesuch beantragt werden. Mittlerweile wurden aber insbesondere für die Behandlung des fortgeschrittenen Rektumkarzinoms zwei Phase-II-Studien publiziert (14, 15); eine nachfolgende internationale Phase-III-Studie ist in Planung. Die Nachfrage nach der regionalen HT in der Schweiz stieg, was sich in den aktuell vorhandenen 10 HT-Standorten in der Deutschschweiz, der Romandie und im Tessin zeigt. Die THT wird an 6 dieser Standorten angeboten (Abb. 2).

Eine Patterns-of-care Analyse der in der Zeitspanne von 2017 bis Mitte 2021 zur Evaluation einer RT+THT am Schweizer Hyperthermie Tumorboard vorgestellten und dann mit RT+THT behandelten Patienten zeigte über die Jahre eine leichte kontinuierliche Steigerung der Fallzahlen. Ca. 2/3 der Patienten wurden von externen Spitälern zur THT zugewiesen, wobei die häufigsten Indikationen Lokalrezidive mit Kompressionssymptomatik (20%), Rektum- (14.7%) und Blasenkarzinome (13.7%) waren.

Ca. 50% der Patienten wurden in kurativer Intention, 42% im Rahmen einer Re-Bestrahlung und 30% innerhalb oder analog eines laufenden Studienprotokolls behandelt (4).

Indikationen für eine kombinierte RT+HT

Die Effektivität der Kombination aus RT+HT wurde in einer Tumorentitäten-übergreifenden Metaanalyse von 3400 Patienten in 38 randomisierten und nicht-randomisierten 2-Arm Studien gezeigt. Die Kombination RT+HT führte dabei zu einer signifikanten Verbesserung der kompletten Ansprechrate um 15% (54.9% vs. 39.8% mit alleiniger RT; p < 0.001) ohne zusätzliche Grad 3-4 Nebenwirkungen (16).

Die kombinierte RT+HT ist somit insbesondere bei fortgeschrittenen Tumorsituationen, bei denen eine alleinige Radiotherapie wenig erfolgsversprechend ist, sinnvoll. Dies kann einerseits bei intrinsisch strahlenresistenten Tumoren wie z.B. Weichteilsarkomen sein oder in Situationen bei denen die benötigte RT-Dosis wegen angrenzenden gesunden Gewebe nicht appliziert werden kann; z.B. bei Re-Bestrahlungen oder wenn eine definitive RT mit dem Ziel des Organerhalts (z.B. tiefsitzendes Rektumkarzinom) notwendig ist.
Bei der Re-RT fördert die HT die Durchblutung des radiogen vorbelasteten und fibrosierten Gewebes und somit die lokale Verfügbarkeit von Sauerstoff (Reoxygenierung) (17).

In der Schweiz wird die moderate, regionale Hyperthermie meist mit elektromagnetischen Wellen gemäss den internationalen Richtlinien (18, 19) appliziert. Je nach Frequenz wird zwischen Radiofrequenz (3 Hz – 300 MHz), Mikrowellen (300 MHz – 300 GHz) und Infrarot (300 GHz – 430 THz) differenziert, welche sich insbesondere in der unterschiedlichen Eindringtiefe unterscheiden (6). Die radiativen und kapazitiven THT-Geräte verwenden eine Frequenz von 13.56 MHz, 70 MHz und 100-120 MHz und werden für Tumore in einer Tiefe von > 4 cm ab Körperoberfläche verwendet. Die radiativen OHT-Geräte verwenden 434 MHz und 915 MHz und können Tumore bis 4 cm ab Körperoberfläche erwärmen. Die OHT mit wasserfiltriertem Infrarotlicht (wIRA) kann grosse Hautoberflächen erwärmen (20), hat dabei aber eine eingeschränkte Eindringtiefe von ca. 1,5cm (21). Entsprechend der Flächen- und Tiefenausdehnung des Tumors wird die entsprechende HT-Technik am Schweizer Hyperthermie Tumorboard diskutiert.

In den Tabellen 1 und 2 sind die häufigsten Indikationen in der Schweiz für die Kombination RT+HT nach OHT und THT mit der entsprechenden Krankenkassen-Vergütung und entsprechenden Referenzen zusammengefasst.

Zusammenfassung und Diskussion

Unter Führung des Kantonsspitals Aarau konnte durch die strukturierte Zusammenstellung der Evidenz und die Bestrebungen einer nationalen Organisation im Rahmen des Schweizer Hyperthermie Netzwerks die Basis für eine strukturierte Anwendung der HT und Aufnahme einzelner Indikationen als Pflichtleistung in das OKP geschaffen werden. Das wöchentliche SHN-Tumorboard bildet die Grundlage für eine qualitativ hochwertige Indikationsstellung und anschliessende Durchführung der HT in der Schweiz (4). Diese Organisationsstruktur in der HT ist weltweit einzigartig und stellt einen Grund für die nun breitere lokale Verfügbarkeit dieser effektiven und zudem nebenwirkungsarmen onkologischen Therapieoption dar.

Dr. med. Emanuel Stutz 1*
Dr. med. Markus Notter 2*
Dr. med. Emsad Puric 3*
Dr. med. Boris Hübenthal 4*
Prof. Dr. med. Daniel M. Aebersold 1
Prof. Dr. med. Oliver Riesterer 3#
1 Universitätsklinik für Radio-Onkologie
Inselspital, Universität Bern
2 Radio-Onkologie, Lindenhofspital, Bern
3 Radio-Onkologie-Zentrum KSA-KSB, Kantonsspital Aarau
4 Zentrum für Integrative Onkologie, Zürich
* SHN Vorstand
# SHN Präsident

Danksagung: Ein grosser Dank gebührt den Pionieren der Hyperthermie in der Schweiz, Dr. Markus Notter, Dr. Emsad Puric und Prof. Stephan Bodis, die mit ihrem visionären Ideen und deren praktischen Umsetzungen die Hyperthermie in der Schweiz entscheidend weitergebracht haben.

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