Trotz aller Fortschritte in der modernen Medizin inklusive Präzisionsonkologie bleibt das therapieresistente metastasierte Mammakarzinom (mBC) eine bedeutende Ursache für weltweite Krebsmortalität. Das Hormonrezeptor-positive (HR+) Mammakarzinom, welches rund 70% aller Fälle ausmacht, spricht gut auf eine endokrine Therapie (ET) an; jedoch stellt die Entwicklung von ET-Resistenz eine Herausforderung für den Kliniker dar. Insbesondere neuere Kombinationstherapien, vor allem mit CDK4/6-Inhibitoren, haben das Behandlungsspektrum für HR+/HER2- mBC verbessert. Die Entwicklung von mTOR-, AKT-, und PI3K-Inhibitoren erweitern das therapeutische Spektrum erheblich und in der Regel sind Patientinnen mit HR+/HER- mBC heute 5 Jahre auf ET oder ET-Kombinationen. Bereits jetzt oder in Zukunft bieten neuartige Modalitäten wie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) gegen mannigfaltige Targets z.B. TROP-2, HER2 «Proteolysis Targeting Chimerics» (PROTACs), «vollständige Estrogenrezeptor-Antagonisten» (CERANs) «selektive Estrogenrezeptor-kovalente Antagonisten» (SERCAs) und «orale selektive Estrogenrezeptor-Downregulatoren» (SERDS) vielversprechende Ansätze für personalisierte Behandlungen. Der Fortschritt im Bereich der endokrinen Therapie und Kombinationstherapie soll zum einen die Verlängerung des Überlebens, zum anderen aber auch die gleichzeitigere Erhaltung der Lebensqualität ermöglichen. Wichtig erscheinen dabei auch neue Studienendpunkte wie z.B. «Time on Treatment with good QoL».

Despite all the advances in modern medicine, including precision oncology, therapy-resistant metastatic breast cancer (mBC) remains a significant cause of cancer mortality worldwide. Hormone receptor-positive (HR+) breast cancer, which accounts for approximately 70% of all cases, responds well to endocrine therapy (ET); however, the development of ET resistance poses a challenge to clinicians. In particular, newer combination therapies, especially with CDK4/6 inhibitors, have improved the treatment spectrum for HR+/HER2- mBC. The development of mTOR, AKT and PI3K inhibitors has significantly expanded the therapeutic spectrum and patients with HR+/HER- mBC are now generally on ET or ET combinations for 5 years. Novel modalities such as antibody drug conjugates (ADCs) against multiple targets e.g. TROP-2, HER2 “proteolysis targeting chimerics” (PROTACs), “complete estrogen receptor antagonists” (CERANs) “selective estrogen receptor covalent antagonists” (SERCAs) and “oral selective estrogen receptor downregulators” (SERDS) offer promising approaches for personalised treatments now or in the future. Progress in the field of endocrine therapy and combination therapy is intended to prolong survival on the one hand, but also to enable a better quality of life to be maintained at the same time. New study endpoints such as “time on treatment with good QoL” also appear important in this context.
Key Words:metastatic breast cancer, hormone receptor-positive, CDK4/6 inhibitors, tamoxifen, fulvestrant

Einführung

Brustkrebs (BC) ist der häufigste Krebstyp bei Frauen und macht weltweit 25% der Krebsinzidenz aus (1). Er trägt zu 7% aller Krebstodesfälle bei (2). In der Schweiz erkranken pro Jahr rund 6500 Frauen an Brustkrebs und rund 1300 Patientinnen versterben daran. Trotz Fortschritten in den Behandlungsstrategien sind die meisten dieser Todesfälle auf die Entwicklung therapieresistenter metastasierter Erkrankungen zurückzuführen (3). BC ist dabei in rund 70% der diagnostizierten Fälle eine hormonabhängige Erkrankung. Beim HR+/HER2- Mammakarzinom kann es über einen Zeitraum von Jahrzehnten noch zu Rückfällen und Metastasen kommen (4). Die aktuelle Klassifikation von BC basiert auf einer Immunhistochemie der Marker für den Estrogen-, Progesteron-Rezeptor und den HER2-Status. Die vier biologischen Subtypen werden in Luminal A, B, HER2-positive und triple-negativ unterschieden. wobei HR+ (Luminal A/B) BC in der Regel weniger aggressiv ist und relativ gut auf die endokrine Therapie anspricht (1). Eine klassische Einteilung nach Sensibilität auf Endokrine Therapie gibt die ESMO-Guideline wieder. Hier wird nach primärer und sekundärer endokriner Resistenz unterschieden; dies kann nützlich sein für die Planung von Studien und zur Stratifizierung. Biologisch sind aber unterschiedliche «Pathways» aktiviert, die dann zu einem Tumorwachstum und Resistenz führen können z.B. AKT/mTOR/PIK3CA.

Prinzipien der endokrinen Therapie

Der Effekt einer ET wurde bereits Ende des 19. Jahrhunderts beobachtet, als der britische Chirurg G. Beatson nach Ovarektomie eine Remission von Mammakarzinomen beobachtete (5). Jedoch wurde der Weg für die ET erst mit der Entdeckung der Östrogenrezeptor-Pathway durch C. Szego und andere gebahnt und im Verlauf auch zum Standard in der BC-Behandlung (6). In HR+ metastasiertem BC (mBC) ist ET die bevorzugte Standardbehandlung (7). ET-Wirkstoffe für HR+ BC sind Tamoxifen (Selektiver Estrogen Rezeptor Modulator = SERM), Aromatase-Inhibitoren (AI) wie Anastrozol, Aromasin und Letrozol sowie Fulvestrant, Selektiver Estrogenrezeptor Downregulator (SERD). In letzter Zeit wurden auch andere neuartige Antiöstrogene in klinischen Studien validiert (8). Seit der Zulassung des mTOR-Inhibitors Everolimus (2012) und der Cyclin-abhängigen Kinase 4 und 6-Inhibitoren (CDK4/6i) Palbociclib (2015), Ribociclib (2018) und Abemaciclib (2018) sowie des PI3K-Kinase-Inhibitors Alpelisib (2019) stehen auch verschiedene Kombinations- und zielgerichtete Therapien zur Verfügung (9).

Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs)

Tamoxifen (Tam) ist der am umfassendsten evaluierte SERM mit antagonistischen Wirkungen im Brustgewebe und am Mammakarzinom, aber vorwiegend agonistischen Wirkungen im endometrialen und Lebergewebe. In mBC besteht eine mittlere Ansprechdauer auf Tam von 9-12 Monaten, mit einer besseren Ansprechrate bei HR+ (49%) im Vergleich zu HR- (7%) Patienten und bei Patienten mit Weichteil (35%), Knochen (25%) und viszeralen (29%) Metastasen (5).

Aromatase-Inhibitoren (AI)

Steroidale der dritten Generation (Exemestan) und nicht-steroidale AIs (Letrozol und Anastrozol) sind die Standardbehandlung in der Zweit- und Erstlinientherapie von mBC (10). AIs haben eine bessere Risikoreduktion im adjuvanten Therapiesetting bei der postmenopausalen Patientin (3-6%) und eine Zunahme der Gesamtüberlebensrate (OS) (2,1%) nach 10 Jahren im Vergleich zu Tam allein gezeigt. In der metastasierten Situation besteht in der 1L Therapie mit AI ein medianes Ansprechen von rund 12 Monaten, allerdings sinkt dies in der 2L auf wenige Monate (2-6 Monate) ab, hauptsächlich aufgrund der Entwicklung von ET-Resistenz durch Estrogen Receptor 1 (ESR1)-Mechanismen (12).

Selektive Estrogenrezeptor-Degrader (SERDs)

Fulvestrant ist ein SERD, was derzeit zur Behandlung von HR+ BC nach Progression unter SERM und AI empfohlen wird (7). Fulvestrant zeigte einen ähnlichen Nutzen in Bezug auf PFS und OS sowohl bei ESR1-mutierten als auch bei wildtypischen Brusttumoren und erzielte bessere Ergebnisse in Kombination mit AI (medianes OS 49,8 Monate vs. 42 Monate in der Anastrozol-Monotherapiegruppe in der SoFEA-Studie) (13). Auch Kombinationstherapien, insbesondere mit CDK4/6i, wurden getestet und sind mittlerweile der Goldstandard in der 1L oder 2L Therapie.

Neue orale SERDS

Neueste Erkenntnisse aus der EMERALD-Studie haben die Wirksamkeit von Elacestrant bei HR+ mBC gezeigt. Eingeschlossen wurden dabei auschliesslich Patientinnen die bereits eine Vorbehandlung mit einem CDK4/6 Inhibitor erhalten hatten. Das PFS aller Patientinnen konnte dabei signifikant verbessert werden (HR 0,70, 95% CI 0,55-0,88, p=0,002), wobei ein stärkerer Effekt in der Gruppe ESR1-mutierter Tumore beobachtet wurde (HR 0,55, 95% CI 0,39-0,77, p=0,005) (18).

In der SERENA-2-Studie wurde die Wirksamkeit eines weiteren selektiven Estrogenrezeptor-Downregulators (SERD), Camizestrant, beim fortgeschrittenen HR+ HER2- BC gezeigt. Patientinnen mit Krankheitsprogression oder Rückfall nach ≤ 1 endokrinen Therapie (ET) und ≤ 1 Chemotherapie-Linie in der fortgeschrittenen Erkrankung, ohne vorherige Fulvestrant- oder SERD-Behandlung, wurden eingeschlossen. Von allen Patientinnen hatten 58,3% metastasierten Brustkrebs (mBC). Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) für Camizestrant 75 mg vs. Fulvestrant 500 mg und für Camizestrant 150 mg vs. Fulvestrant 500 mg. Das mediane PFS betrug 7,2 Monate in der ersten Gruppe, 7,7 Monate in der zweiten Gruppe und nur 3,7 Monate in der Fulvestrant-Monotherapiegruppe. Die Ergebnisse waren bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen signifikant schlechter, mit einem PFS von 7,2 Monaten in der Camizestrant-75-mg-Gruppe vs. 5,6 Monaten in der Camizestrant-150-mg-Gruppe vs. 2 Monaten in der Fulvestrant-Monotherapiegruppe. Die schlechtesten Ergebnisse wurden jedoch bei Patientinnen verzeichnet, die zuvor eine CDK4/6-Therapie erhalten hatten, mit 5,5 Monaten in der Camizestrant-75-mg -Gruppe vs. 3,8 Monaten in der Camizestrant-150-mg-Gruppe vs. 2,1 Monaten in der Fulvestrant-Monotherapiegruppe (19).

Endokrine Therapie in Kombination mit CDK4/6i

Die Zulassung von CDK4/6i für HR+/HER2- mBC ist wohl einer der entscheidenden Momente in der BC-Behandlung der letzten zwei Jahrzehnte. Neben Kombinationen mit Fulvestrant wurden ihre Anwendungen auch in separaten Studien mit AIs getestet (PALOMA 2, MONALEESA 2, MONARCH 3) und zeigten konsistente HRs (0,54, 0,55 bzw. 0,58) mit einem medianen PFS von 24,8 Monaten mit Palbociclib und Letrozol gegenüber 14,5 Monaten in der Placebo- und Letrozol-Gruppe, 25,3 Monaten mit Ribociclib und Letrozol gegenüber 16 Monaten in der Placebo- und Letrozol-Gruppe (20) und 28,2 Monaten mit Abemaciclib plus Anastrozol oder Letrozol gegenüber 14,8 Monaten in der Placebo- und Anastrozol- oder Letrozol-Gruppe (21). In Bezug auf das OS zeigte nur Ribociclib einen signifikanten Nutzen mit einem medianen OS von 63,9 Monaten (95% CI, 52,4 – 71,0) bei Zugabe zu Letrozol gegenüber 51,4 Monaten (95% CI, 47,2 – 59,7) in der Placebo- und Letrozol-Gruppe (HR 0,76; 95% CI, 0,63 – 0,93; p =0,008) (21). Abemaciclib erhielt auch die Zulassung als Monotherapie bei stark vorbehandelten HR+ HER2- mBC-Patienten nach den Ergebnissen aus der MONARCH-1-Studie, die eine ORR von 19,7% und eine mediane PFS von 6 Monaten zeigte (19). Bei Patienten, die nach Palbociclib und ET einen Progress erlebten, führte die Abemaciclib-Monotherapie oder in Kombination mit ET zu einem medianen OS von 17,2 Monaten und einem medianen PFS von 5,3 Monaten (23). Die Sequenzierung von CDK4/6-Inhibitoren bleibt jedoch eine herausfordernde Frage.

mTOR-Inhibitoren

ER kann durch die PI3K/AKT/mTOR-Wege aktiviert werden, die im Prozess der sekundären endokrinen Resistenzentwicklung ausgelöst werden. Mehrere klinische Modelle haben die synergistische Wirkung von mTOR-Inhibitoren und ET in der BC-Behandlung getestet (24). Die Ergebnisse der BOLERO-4-Studie zeigten eine PFS von 22 Monaten (95% CI 18,1 – 25,1), wenn Everolimus in der Erstlinienbehandlung von HR+ mBC zu Letrozol hinzugefügt wurde (25). Die BOLERO-2-Studie zeigte ebenfalls die Wirksamkeit von Exemestan und Everolimus, wobei die mittlere PFS im Vergleich zu Exemestan allein fast verdoppelt wurde (7,8 vs. 3,2 Monate, HR 0,45, 95% CI 0,38-0,54, p<0,0001) bei HR+ mBC (26).

Phosphoinositid-3-Kinase-Inhibitoren

PI3K-Mutationen, die zur Aktivierung des PI3K-PKB/Akt-Signalwegs führen, wurden bei 28%-46% des HR+ HER2- fortgeschrittenen BC gefunden und sind mit einer schlechteren Prognose verbunden (27). Isoformspezifische PI3K-Inhibitoren wurden in mehreren Studien untersucht, darunter SOLAR 1 (Alpelisib) (28), die ein medianes OS von 39,3 Monaten in der PIK3CA-mutierten Kohorte (n = 341) (95% CI 34,1-44,9) für die Alpelisib plus Fulvestrant-Gruppe und 31,4 Monate (26,8-41,3) in der Placebo-Gruppe (HR 0,86, 95% CI 0,64-1,15, p = 0,15 (27) zeigte. Capivasertib, ein selektiver Pan-AKT-Kinase-Inhibitor, wurde in der CAPItello-291-Studie untersucht, die eine Verdopplung des PFS (7,2 Monate) im Capivasertib-Fulvestrant-Arm im Vergleich zu 3,6 Monaten im Placebo-Arm (HR 0,60, 95% CI 0,51-0,71, p<0,001) zeigte. In der AKT-veränderten Pathway-Gruppe betrug die mittlere PFS 7,3 vs. 3,1 Monate im Capivasertib vs. Placebo-Arm (HR 0,50, 95% CI 0,38 – 0,65, p<0,001) (28). Kombinationsstudien von Capivasertib mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib und CHT laufen noch (30).

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs)

ADCs sind antigen-spezifische Antikörper, die mit einem therapeutischen Wirkstoff verbunden sind, was die Abgabe von zytotoxischen Wirkstoffen an Tumorzellen und die Mikroumgebung ermöglicht. Sacituzumab Govitecan (SG) ist ein monoklonaler Antikörper, der auf das Trophoblasten-Zelloberflächenantigen-2 (TROP-2) zielt. Die Endozytose durch TROP-2 führt zur Hydrolyse und intrazellulären Freisetzung von SN-38, einem aktiven Metaboliten von Irinotecan, obwohl die Hydrolyse auch in der Tumormikroumgebung einen Bystander-Effekt erzeugen kann. Ergebnisse der TROPiCS-02-Phase-III-Studie bestätigten den Nutzen von SG bei schwer vorbehandeltem HR+/HER2- mBC. Das OS war länger für Patienten, die SG erhielten, im Vergleich zu konventioneller CHT (Median 14,4 Monate (95% CI 13,0-15,7) vs. 11,2 Monate (10,1-12,7), HR 0,79, 95% CI 0,65-0,96; p=0,020) (32).

Trastuzumab Deruxtecan

Andere ADCs werden in der Untersuchung des metastasierten Brustkrebses (mBC) erforscht, darunter trastuzumab deruxtecan, welcher in 2022 zugelassen wurde.

In den Ergebnissen der DESTINY-Breast 04-Studie berichteten Modi et al. über die Wirksamkeit von T-DXd bei HER2-niedrigem, HR+ nicht resezierbarem mBC mit einer mittleren PFS von 10,2 Monaten (9,5-11,5) vs. 5,4 (4,4-7,1), 95% CI, HR 0,51 (0,40-0,64), p<0,0001, und einer mittleren OS von 23,9 Monaten (20,8-24,8) vs. 17,5 Monaten (15,2-22,4) in der CHT-Gruppe, HR 0,64 (.048-0,86), p=0,0028 (33).

Dato-DXd

Ein neuartiges therapeutisches Mittel, das getestet wird, ist Dato-DXd: Vorläufige Ergebnisse aus der Phase-3-Studie TROPION-Breast01 zeigten eine mittlere PFS von 6,9 Monaten in der Dato-DXd-Gruppe und 4,9 Monaten in der CHT-Gruppe (HR 0,63; 95% CI, 0,52-0,76, p<0,0001), mit einer 6-Monats-PFS-Rate von 53,3% in der Dato-DXd-Gruppe und 38,5% in der CHT-Gruppe sowie einer 12-Monats-PFS-Rate von 25,5% bzw. 14,6%. Die OS-Daten sind noch unreif, zeigen jedoch vielversprechende Ergebnisse zugunsten von Dato-TDx (HR, 0,84; 95% CI, 0,62-1,14) (34).

Neuartige Zell-Zyklus Inhibitoren

Man nimmt an, dass Cyclin-abhängige Kinase 2 (CDK2) eine entscheidende Rolle bei der Proliferation bestimmter fester Tumoren spielt, insbesondere solcher mit CCNE1-Amplifikation und Brustkrebsen, die gegen CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) resistent geworden sind. Da CDK2-Inhibitoren jedoch noch nicht klinisch evaluiert wurden, ist die Auswirkung ihrer Hemmung auf die Krebsentwicklung nicht umfassend untersucht. Mehrere Wirkstoffe sind in letzter Zeit aufgetaucht, um diese Lücke zu füllen. Dazu gehören INX315 (Incyclix Bio), PF-07104091 (Pfizer), BLU-222 (Blueprint Medicine), INCB123667 (Incyte) und ARTS-021 (Allorion Therapeutics) (35).

PF-07104091, ein CDK2-Inhibitor, wurde kürzlich in einer Phase-I-Studie als Monotherapie bei 35 stark vorbehandelten mBC getestet, von denen 29 zuvor CDK4/6i erhalten hatten. Teilansprechen wurden bei 3 Patienten und stabile Krankheit bei 6 Patienten beobachtet. Die Krankheitskontrollrate betrug 61,5% bei mBC (Response evaluable set, 95% CI 40,6, 79,8) (36).

Ebenso wurde PF-07220060, ein neuartiger oraler CDK4-selektiver Inhibitor, in einer klinischen Phase-1/2a-Studie bei fortgeschrittenem und mBC HR+ HER2- sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit endokriner Therapie untersucht. Von 21 Patienten in der Kombinationstherapie, die zuvor auf CDK4/6i progredient waren, zeigten 5 Teilansprechen, und ein Patient hatte eine komplette Antwort. Die klinische Nutzenrate (komplette oder teilweise Antwort oder mehr als 24 Wochen stabile Krankheit) wurde bei 11 Patienten (52,4%) festgestellt. Die mittlere PFS betrug 24,7 Wochen (95% CI 23,1, 47,4). Zum Zeitpunkt der gemeldeten Ergebnisse setzten 8/26 Patienten in der Kombinationstherapie PF-07220060 und ET fort und hatten seit über 60 Wochen keine Progression (37).

Weitere Ergebnisse werden von diesen laufenden Studien erwartet.

Proteolysis Targeting Chimerics (PROTACs)

PROTACs sind auf die gezielte Degradierung von Proteinen ausgerichtete Technologien, die auf dem Abbau von ER durch den Ubiquitin-Proteasom-Komplex beruhen. ARV-471 ist ein neuartiger oral verfügbarer PROTAC, der sich derzeit in der Phase I/II-Kombinationstherapie mit Palbociclib (NCT04072952) und als Monotherapie in der VERITAC-Phase-II-Studie für HR+, HER2-positives lokal fortgeschrittenes oder mBC befindet (38).

Komplette Estrogen Rezeptor Antagonisten (CERANs)

CERANs sind kleine Moleküle, die beide transkriptionellen Aktivierungsbereiche von ER AF1 und AF2 abbauen (39). OP-1250 ist ein oral verfügbarer CERAN, der auch als SERD wirkt und sich derzeit in der Phase I/II-Kombinationstherapie mit Palbociclib befindet, wo er eine Ansprechrate von 18% und eine klinische Nutzenrate von 38% zeigte (8).

Selektive Estrogen Rezeptor Kovalent Antagonisten (SERCAs)

SERCAs inaktivieren ER, indem sie an Cystein 530 (C530) in der Ligandenbindetasche von ER α binden, das sowohl bei mutiertem als auch bei wildtypischem ER modifiziert werden kann und beide Rezeptortypen antagonisiert (8). H3B-5942 ist die experimentelle orale Substanz der ersten Klasse, die eine wirksame antitumorale Aktivität zeigte, die Fulvestrant in Xenotransplantationsmodellen überlegen ist (39).

Dr. med. Elena-Diana Chiru 1
PD Dr. med. Marcus Vetter 2
Prof. Dr. med. Christian Kurzeder 3
Dr. med. Julia Landin 4

1 Research Fellow, Zentrum Onkologie und Hämatologie Kantonsspital Baselland, Mühlematt 13, 4410 Liestal
2 Zentrum Onkologie und Hämatologie, Kantonsspital Baselland Mühlematt 13, 4410 Liestal
3 Universitätsspital Basel, Frauenklinik, Spitalstrasse 21, 4031 Basel
4 Zentrum Onkologie und Hämatologie, Kantonsspital Baselland Mühlematt 13, 4410 Liestal

Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG