Tumormarker – ihre Zahl steigt täglich, zumindest gemessen an den Publikationszahlen. In die klinische Routine haben jedoch nur die wenigsten Einzug gehalten. Während die Präzisionsmedizin auf neue akkurate Marker dringend angewiesen ist, bleiben die altbekannten statistischen Masszahlen Sensitivität, Spezifität, Prävalenz und positiv prädiktiver Wert oft unüberwindliche Hindernisse auf dem Weg der Translation. Hoffnung gibt es jedoch bei neuen Anwendungsgebieten, z.B. in der Vorhersage des Therapieansprechens oder der Prognose und Prävention.

Der neueste «Hype» in der Medizin, die «Präzisionsmedizin», setzt sich zum Ziel, jedem Patienten eine auf ihn abgestimmte Therapie anbieten zu können – dies bedarf nicht nur massgeschneiderter Therapien, sondern auch einer spezifischen Diagnostik – im Fall der Onkologie einer ganzen Batterie neuer «Tumormarker»(1, 2).
Tumormarker sind mess- oder berechenbare Entitäten, die sensitiv, spezifisch und ohne Bias die Prädisposition, das Auftreten, die Progression, das Therapieansprechen oder die Abwesenheit eines Tumors oder seines Surrogates bezeichnen (3–5). Unter eine solche Definition fallen neben den klassischen klinisch-chemischen Einzelanalysen auch Ratios von freien und totalen Markern (z.B. totales und freies PSA) (6), Anstiegsgeschwindigkeiten (z.B. beim PSA (7)), Scores (8), komplexe Metabolitmuster (9) und Algorithmen (10). Aufgrund der Vielzahl der Anwendungsgebiete greift jedoch der Begriff des «Tumormarkers» zu kurz, denn ein Marker, der sensitiv die Präsenz einer Malignität anzeigt, ist für eine Prognoseabschätzung möglicherweise ungeeignet oder ein genetischer Marker, der mit grosser Sicherheit die Empfindlichkeit bzw. Resistenz eines Tumors gegenüber einer spezifischen Behandlung voraussagt, ist unter Umständen für die Verlaufsbeobachtung unbrauchbar.

Prädispositionsmarker

In den letzten Jahren wurde eine grosse Menge genetischer Risikofaktoren aufgedeckt, die als gemeinsame oder spezifische Risikofaktoren für die Entstehung von malignen Tumoren in Frage kommen (11). Zu den bekanntesten zählen BRCA-Mutationen für das Mammakarzinom (12, 13) oder hereditäre Kolonkarzinome (14). Während die aktuellen Ansätze des Whole-Genome-Sequencings (WGS) immer neue Mutationen und Varianten ans Licht bringen, bleibt die klinische Wertigkeit solcher Befunde häufig unklar. Daraus entstehen Herausforderungen für die moderne Medizin: zum einen an die Aufarbeitung und Übermittlung (15, 16) von Daten mit potenziell prädisponierender Information, zum andern an den Umgang mit aufgeklärten Patienten (vgl. «patients like me» ), aber auch an die Regularien für die Befundmitteilung, wie z.B. ab welchem Grad an Verlässlichkeit der Patient informiert werden sollte. Für klinische Studien (17) und nationale Verbundprojekte, wie z.B. im Rahmen des Swiss Personalized Health Networks (SPHN) sind diese Fragen essentiell.
Da sich insbesondere auf dem Gebiet der genetisch bedingten Tumoren die Datenlage extrem schnell ändert, ist es empfehlenswert, sich mit Hilfe der Literatur (z.B. aktuelle Guidelines(18, 19)), molekularen Tumorboards (20), in Tumorkonferenzen unter Beteiligung molekularer Pathologen und Genetiker und mit modernen Werkzeugen des Risikoassessments (21)«up-to-date» zu halten.

Marker für die Früherkennung

Die Früherkennung von Tumorerkrankungen ist von herausragender Bedeutung, da viele Tumoren, wenn sie denn rechtzeitig erkannt werden, durch chirurgische und häufig auch konventionelle Verfahren effektiv behandelt und ggf. sogar geheilt werden können (22). Daher steht die Nutzung von Tumormarkern zur Früherkennung von Karzinomen im Interesse der aktuellen Forschung. Eine inzwischen unüberschaubare Anzahl an Publikationen «entdeckt» immer neue Frühmarker und nutzt dazu hochkomplexe und für jedweden Bias anfällige «-omics»-Technologien (5, 23). Häufig wird dabei aber vergessen, dass sich Tumoren, und damit auch die meisten Tumormarker, von ursprünglich gesundem Gewebe ableiten – deswegen haben insbesondere die «klassischen» Tumormarker Referenzbereichsgrenzen, welche die Variabilität der Marker in der Population abbilden. Hori und Gambhir (24) konnten mit Hilfe einer mathematischen Modellierung nachweisen, dass z.B. ein Ovarialkarzinom einen Durchmesser von ca. 2.5cm erreichen muss, bevor CA125 als Tumormarker den Referenzbereich überschreitet – dies würde einer «lead-time» von 10 bis 12 Jahren entsprechen. Von Früherkennung kann hier keine Rede sein (vgl. Abbildung 1). Generell haben die Entwicklungen der letzten 20 Jahre eher enttäuschende Ergebnisse geliefert (25, 26). Einen Ausweg könnten neue labormedizinische Technologien bieten, so z.B. die sog. «circulating tumor cells» (CTCs), «circulating tumor DNA” (ctDNA), «cell free RNA» (cfRNA), «tumor-educated platelets» (TEPs) und Exosomen im Rahmen der sog. «liquid biopsy». Weil Tumoren mit spezifischen Mutationen einhergehen, die im gesunden Organ nicht vorkommen, können Tumorgenom-Sequenzen aus wenigen Zellen, Thrombozyten oder Exosomen im Blut amplifiziert und so ausgeschwemmte Tumorzellen im peripheren Blut nachgewiesen z. B. werden (27). Aktuell stellt die geringe Konzentration der genetischen Marker im Blut noch eine technische Herausforderung für die Analytik dar (28).

Screening

Noch kritischer als für die Früherkennung sind die Anforderungen für Tumormarker, wenn sie für ein populationsbasiertes Screening eingesetzt werden sollen. Die in der generellen Bevölkerung niedrige Prävalenz von Tumorerkrankungen führt auch bei ausserordentlich hoher Spezifität zu einer kritischen Anzahl falsch positiver Befunde, die in der Regel eine belastende Folgediagnostik nach sich zieht. Eine gute Masszahl zur diagnostischen Einschätzung von Tumormarkern (29) bietet daher der positiv prädiktive Wert (PPV, «positive predictive value»), der angibt, mit welcher Wahrscheinlichkeit ein positives Testergebnis auch indikativ für die Erkrankung ist. Für die Beurteilung klinischer Konsequenzen der Anwendung eines Tumormarkertests bietet sich z.B. die Decision-Curve-Analysis (DCA) an (30). Während die Verwendung von Tumormarkern für Screeningzwecke in der älteren Literatur mehr als zurückhaltend betrachtet wird (25, 31), zeigen neuere Arbeiten, dass sich mit Hilfe von rechnergestützten Simulationen, ausgehend von initialen Basiswerten und ihrer Variabilität, die Tumordetektionszeiten verkürzen lassen, wenn eine grössere falsch-positiv-Rate (FPR) in Kauf genommen wird (32, 33). Dies lässt die Vermutung zu, dass aufgrund der hohen inter-individuellen Variabilität von Tumormarker-Konzentrationen ein in gesundem Zustand gemessener, individueller Ausgangswert, auch in Anbetracht der FPR für die Beurteilung eines späteren Anstiegs hilfreich sein könnte. An dieser Stelle sei auch darauf hingewiesen, dass eine Vielzahl an präanalytischen Einflussgrössen und Störfaktoren die gemessenen Markerkonzentrationen beeinflussen kann (25) und dass sich für dieselbe Probe je nach Hersteller des Testkits die Werte erheblich unterscheiden können, auch wenn das Verfahren selbst prinzipiell vergleichbar ist (34).

Diagnostische Marker

Neben den seit Jahrzehnten bewährten Tumormarkern (25) haben trotz ihrer bekannten Limitationen (31) nur wenige neue Marker den Sprung in die Routinediagnostik geschafft (35): Belastbare, evidenzbasierte Daten (Evidenzstufe I [Markerstudie mit ausreichend Power bzw. Meta-Analyse] der Kategorie A [prospektive Evaluationsstudie]) liegen für neue Marker kaum vor (siehe Tabelle 1).
Für eine Übersicht über die aktuell in der Routine verwendeten Tumormarker sei auf die Übersichtsliteratur verwiesen (39–42).

Companion Diagnostics

Als Companion Diagnostics werden in vitro-Diagnostika bezeichnet, die Informationen für die sichere und effektive Nutzung eines korrespondierenden therapeutischen Produkts bereitstellen (43): Häufig werden Companion Diagnostics zusammen mit einem Therapeutikum entwickelt und hergestellt. Während der präklinischen Studienphasen werden Biomarker evaluiert, die das Therapieansprechen im individuellen Patienten vorhersagen können und selbige dann in späteren klinischen Phasen analytisch und klinisch evaluiert. Ihr Hauptanwendungsgebiet finden Companion Diagnostics derzeit in der Onkologie, prinzipiell sind sie aber für das gesamte Spektrum der personalisierten Medizin interessant (44). Durch ihren konsequenten Einsatz können oft sehr teure, unnötige Therapiekosten eingespart werden (45), wobei sich die Aufwandsbetrachtung Therapien dabei jeweils auf die Gesamtkosten beziehen sollte. In Zukunft dürfte sich die Zahl der als Companion Diagnostics bezeichneten Marker im Zuge der Personalisierung der Tumortherapie rapide erhöhen, was im Gegenzug eine Validierung mit ausreichend grossen Kohorten zur Herausforderung werden lässt. Für die korrekte Auswahl, Messung und Interpretation gewinnt eine patientenzentrierte, interdisziplinäre Zusammenarbeit von Klinikern sowie von Pathologen und Labormedizinern immer grössere Bedeutung – ein Umstand, dem z.B. in Bern mit der Neugründung eines integrativen Clinical Genomics Lab (CGL) Rechnung getragen wird.

Prognosemarker

Neben der rein diagnostischen Funktion kommt einer Reihe von Tumormarkern auch eine prognostische Aussagekraft zu, so z.B. dem CEA, CA125, S100A4 und Mesothelin beim Pankreaskarzinom (46, 47), ein Panel von 26 histologischen Markern bei Lebermetastasen einem kolorektaler Karzinome (48), oder zirkulärer RNA beim hepatozellulären Karzinom (49) bzw. epigenetische Marker bei unterschiedlichen Tumoren(50), um nur einige wenige epigenetischen Markern Beispiele zu nennen. Während der Nutzen für den Patienten, der bei jeder Diagnostik im Vordergrund stehen sollte, bei einer rein prognostischen Wertigkeit fraglich bleibt, käme einer präventiven Therapie unter regelmässiger Überwachung durch geeignete Marker, die derzeit noch weitgehend fehlen, eine grosse Bedeutung zu (51).

Choosing Wisely

Wie geht es weiter mit den Tumormarkern? Angesichts der Fülle jedes Jahr publizierter neuer Marker und der Schwierigkeit, die Validität von Markerstudien im Einzelfall zu erfassen, kommt Initiativen wie «Choosing Wisely» (19) eine immer grössere Bedeutung zu. Eine Gruppe Schweizer Autoren hat kürzlich im Journal der European Society for Medical Oncology eine Übersichtsarbeit (52) verfasst, die sich mit Strategien befasst, wie unangemessene Diagnostik und Behandlung vermieden und die Fachdisziplinen in einen produktiven Dialog gebracht werden können. Als besondere Hemmnisse identifizieren sie Voreingenommenheiten, die in einem hierarchisch organisierten Medizinsystem wohl erst mit ihren Vertretern Schritt für Schritt weniger werden, daneben aber auch eine «defensive», innovationsfeindliche Grundhaltung in der Medizin und Interessenkonflikte. Als mögliche Lösungsansätze sehen sie nicht nur eine Ausbildung künftiger Ärzte in medizinischer Entscheidungsfindung, sondern auch in der Einführung von elektronischen Werkzeugen, die die Adhärenz an Guidelines zu einem gewissen Grad automatisieren und damit so vereinfachen, dass davon abzuweichen schwerer fällt, als sich daran zu halten. Solche automatisierten Diagnostik- und Therapieempfehlungen werden in Zukunft ein unverzichtbarer Wegweiser durch das immer undurchdringlichere Dickicht aus neuen Markern und Therapien und dazu beitragen, den Patienten eine passende, auf sie personalisierte Medizin zu ermöglichen.