L’ histoire des anticoagulants a bénéficié d’ un nouveau tournant au début des années 2000, avec l’ arrivée sur le marché des anticoagulants oraux directs (ACODs). Cette nouvelle classe médicamenteuse permet de palier à certains inconvénients des antivitamines K (AVK) et figure parmi les traitements de première ligne dans la prévention et le traitement de nombreuses maladies cardiovasculaires. Leur utilisation dans la population gériatrique souvent polymédiquée et polymorbide est toutefois susceptible d’ engendrer un risque accru d’ évènements indésirables nécessitant une évaluation attentive de la balance bénéfice/risque lors de la prescription de ces médicaments.

The history of anticoagulants took a new turn in the early 2000s with the arrival on the market of direct oral anticoagulants (DOACs). This new class of drugs overcomes some of the drawbacks of anti-vitamin K drugs (VKAs) and is one of the first-line treatments for the prevention and treatment of many cardiovascular diseases. However, their use in the geriatric population, which is often multi-mediated and polymorbid, is likely to result in an increased risk of adverse events, requiring a careful assessment of the benefit/risk balance when prescribing these drugs.
Key Words: Anticoagulants oraux directs – interactions médicamenteuses – polymédication – sécurité – Personnes âgées

Introduction

Les anticoagulants oraux directs, le dabigatran (inhibiteur de la thrombine), le rivaroxaban, l’ apixaban et l’ édoxaban (inhibiteurs du facteur Xa), sont largement utilisés dans la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) et la fibrillation auriculaire non valvulaire (1, 2). L’ arrivée des anticoagulants oraux directs (ACOD) a été perçue comme une avancée en raison de l’ absence de nécessité de suivre l’ activité anticoagulante et des dosages fixes. Les larges études pivots et méta-analyses ont montré une efficacité au moins similaire aux AVK et une baisse de la mortalité liée au saignement en raison principalement d’ une diminution des évènements hémorragiques intracrâniens en comparaison aux coumariniques (3-9), ces avantages étant également préservés chez le patient gériatrique (10). A l’ inverse, les hémorragies gastro-intestinales seraient plus nombreuses sous ACODs par rapport à la warfarine, quoique ce risque pourrait être moindre pour l’ apixaban selon des données rétrospectives (11-13).

La variabilité des concentrations des ACODs, un enjeu de sécurité pour les patients âgés

Bien que ces médicaments bénéficient d’ une plus grande marge thérapeutique que les AVK, des évidences croissantes suggèrent une relation claire entre le niveau d’ exposition aux ACODs et la survenue d’ hémorragies (3, 7, 14). Une telle relation semble aussi exister pour les évènements ischémiques bien que les données soient moins nombreuses (3, 7). Il existe en effet une importante variabilité des concentrations des ACODs dans la population cible recevant ces médicaments, principalement expliquée par l’ insuffisance rénale, les interactions médicamenteuses, le poids et l’ âge (15-17).

D’ un point de vue pharmacologique, les ACODs se distinguent entre eux par leur métabolisme et leur élimination (Table 1) ; ils sont tous substrats de la P-glycoprotéine (PgP) qui impacte leur biodisponibilité (18, 19). Le principal facteur de risque de surdosage est l’ insuffisance rénale (11, 15, 20, 21). L’ âge avancé ou un poids extrême (<50 kg ou > 120 kg) sont des facteurs de risque dans une moindre mesure (3, 22-24). Une étude de simulation évaluant la contribution de différents facteurs sur les concentrations de médicament indique que chaque facteur pris séparément augmente modérément l’ exposition aux ACOD, et c’ est surtout le cumul de ces facteurs de risque qui peut considérablement augmenter l’ exposition à ces médicaments (23).

Polymédication et gestion des risques

Les interactions médicamenteuses sont un facteur important de variabilité des concentrations, et leur gestion dans une population âgée souvent polymédiquée et polymorbide peut être complexe. Il existe deux types d’ interactions médicamenteuses : les interactions pharmacodynamiques, occasionnées par tout médicament ayant un effet additif ou antagoniste à l’ anticoagulant et modifiant son effet (thérapeutique ou toxique), et les interactions pharmacocinétiques affectant les concentrations de médicament (19, 25). Ces interactions médicamenteuses peuvent provoquer un sur ou sous-dosage et engendrer un potentiel événement indésirable médicamenteux. Une étude de cohorte a démontré une augmentation proportionnelle du risque hémorragique avec le nombre d’ interactions médicamenteuses, indiquant un odds ratio de 1.55 [CI 95 % : 1.46-1.63] lors de la prise concomitante d’ un ACOD avec un seul inhibiteur, et de 2.60 [CI 95 % : 2.44-2.77] avec ≥ 2 inhibiteurs (26). A l’ heure actuelle et à l’ exception de l’ edoxaban, il n’ existe pas d’ adaptation de dose validée pour les ACOD en présence d’ une interaction médicamenteuse.

D’ un point de vue de l’ effet, toute co-médication influençant l’hémostase augmente le risque hémorragique ou thrombotique. Les classes médicamenteuses classiquement impliquées dans ce type d’ interactions dont le risque est considéré comme augmenté sont résumées dans le Tableau 1. De nombreuses situations cliniques justifient la prise simultanée de deux ou plusieurs traitements actifs sur l’ hémostase, pour autant que la balance bénéfice/risque soit favorable. Dans de tels cas, une surveillance rapprochée pour la détection précoce des effets indésirables est recommandée.

Les interactions pharmacocinétiques impliquent les médicaments modulateurs des cytochromes 3A4 (CYP3A4) et de la PgP. Ceux-ci sont catégorisés par la FDA en inhibiteurs/inducteurs forts, modérés ou faibles selon l’ augmentation ou la diminution de l’ exposition (aire sous la courbe AUC) en présence de l’ inhibiteur ou de l’ inducteur, respectivement (27). En raison de la sévérité des effets indésirables de ces médicaments, des marges plus faibles sont proposées en pratique pour les ACOD. La Table 2 présente quelques médicaments couramment utilisés ayant un risque d’ interaction pharmacocinétique modéré à majeur. D’ une façon générale, le risque d’ interaction est considéré comme majeur par la société européenne de rythmologie (28) et certains autres experts (29) lorsque l’ interaction médicamenteuse cause un doublement de l’ AUC d’ un ACOD dans le cas d’ un inhibiteur, et une diminution de plus de 20 % de l’ AUC dans le cas d’ un inducteur. De principe, il faudrait à chaque fois vérifier s’ il existe des données chez l’ humain (littérature, monographie du médicament) démontrant que de tels seuils sont atteints en présence d’ un inhibiteur/inducteur. Ceci concerne principalement les inhibiteurs/inducteurs puissants de la Pgp et les inducteurs/inhibiteurs modérés à la fois des CYP3A4 et de la PgP. Un inhibiteur puissant du CYP3A4 seul est considéré à risque majeur uniquement pour l’ apixaban et le rivaroxaban, plus largement éliminé par voie hépatique via les CYP.

D’ un point de vue pratique, lors d’ une interaction avec un inhibiteur ou inducteur fort à la fois de la PgP et des CYP3A4, un changement thérapeutique pour un AVK devrait être envisagé d’ autant plus en l’ absence d’ un monitoring sanguin applicable de routine pour les ACOD. En présence d’ une inhibition ou d’ une induction impliquant un inhibiteur/inducteur modéré, les recommandations d’ experts (28, 29) préconisent un changement thérapeutique en présence de deux ou plusieurs facteurs de risque supplémentaires tels qu’ une insuffisance rénale, un poids ou un âge extrême et/ou la présence d’ une autre interaction médicamenteuse.

Perspectives et conclusion

La littérature rapporte des concentrations moyennes populationnelles à cibler pour minimiser le risque de sur- ou sous dosage au travers du suivi thérapeutique des concentrations ; leur utilisation relève toutefois de la responsabilité du prescripteur et de la situation clinique (30). L’ utilisation des ACOD dans la population gériatrique reste sûre et efficace malgré l’ absence de monitoring sanguin validé. Cependant, tous les ACOD sont à risque d’ interaction médicamenteuse pouvant mener à un risque de sous ou surdosage sanguin et donc d’ évènements cliniques indésirables, spécialement dans le contexte de comorbidités telles que l’ insuffisance rénale, la polymédication, l’ âge et les poids extrême. Ceci est particulièrement vrai dans la population gériatrique où le cumul de ces facteurs de risques peut mener le prescripteur à envisager un traitement par AVK en présence d’ un inhibiteur/inducteur des CYP450 3A4 et de la Pgp.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG