Certain SGLT2-I, originally developed as glucose-lowering therapy for type II diabetes (T2DM), are now also approved for heart failure (HI) and/or chronic kidney disease (CKD). SGLT2-I, ARNI/ACE-Inhibitors, Beta blockers, and MRA are among the “fantastic four” of baseline HI therapy for LV-EF <40% (HFrEF) according to the 2021 ESC guidelines. Recent work has also shown a significant benefit of SGLT2-I. in terms of mortality and hospitalization for HI at an LV-EF >40% (HFmrEF) and an LV-EF >50% (HFpEF). In addition to cardioprotection, this class of compounds is also nephroprotective. SGLT2-I are contraindicated in type I diabetes mellitus and in stressful situations such as acute illness with volume deficiency, infection, fasting and perioperative – caution: euglycemic ketoacidosis.
Key Words: SGLT2-Inhibitor (SGLT2-I), cardio- +nephroprotective, «fantastic-four», H2FPEF score, eGFR+UACR.

L’ insuffisance cardiaque est une maladie progressive et mortelle. Une hospitalisation aggrave l’ évolution et augmente la mortalité. Ces baisses (“Worsening heart failure”) peuvent toujours survenir. Dans de telles situations, il faut du côté médicamenteux d’ une éventuelle optimisation du traitement de base, en plus de diurétiques et une escalade avec du vériciguat. Le risque d’ autres événements peut ainsi être réduit. Il faut éventuellement aussi envisager une intervention – mots-clés: tachycardie, fibrillation auricualirei, infarctus du myocarde sévère, bloc de branche gauche avec dyssynchronie ventriculaire gauche et ischémie. Une IC avec une FEVG préservée (HFpEF) a une mortalité importante. Dans ce groupe, la mortalité non cardiaque augmente nettement (5). Les différentes comorbidités doivent être traitées (1-3).

Insuffisance cardiaque avec une fraction d’  éjection du ventricule gauche (FEVG) ≤40% (HFrEF)

Ce groupe d’ IC correspond à une limitation fonctionnelle systolique primaire avec une faiblesse contractile, le plus souvent à base d’ une origine ischémique ou dilatée. L’ algorithme de traitement de l’ ESC est présenté dans la figure 1.

Les quatre médicaments: Inhibiteurs de l’ ECA/ Bêta-bloquants/ MRA et SGLT2-I ont une indication ESC IA (MRA: antagoniste minéral corticoïde des récepteurs/antagoniste de l’ aldostérone). Au lieu de l’  inhibiteur de l’ ECA, il peut/doit être remplacé par un ARNI (inhibiteur du récepteur de l’ angiotensine néprilysine) (IB). En cas de congestion il faut également utiliser des diurétiques de l’ anse (1). Les “fantastic four” réduisent considérablement le risque de mortalité (1-6). Il est important que les médicaments ne soient pas administrés lentement, l’ un après l’ autre, comme c’ était le cas auparavant, mais qu’ ils soient tous administrés dans peu de temps (1). Si le patient est hospitalisé, il doit sortir, si possible, avec ces quatre substances. Lors d’ un premier contrôle après 1 à 2 semaines, la dose doit être adaptée à la clinique et, lors des visites suivantes, dans les 6 premières semaines après l’  hospitalisation, elle doit être adaptée pour atteindre la dose cible (2). Cette combinaison de 4 entraîne également une nette prolongation de la durée de vie – selon l’ âge (55-80 ans) de 6,3 à 1,4 ans (7).

Les inhibiteurs de SGLT2 ont prouvé leur efficacité dans la DAPA-HF et dans l’ étude EMPEROR Reduced, indépendamment de la présence d’ un DT2 (8.9). Ces deux études ont montré une réduction significative en ce qui concerne la première hospitalisation pour IC de 30 et 31% respectivement. Le NNT était très bas dans les deux études (21 et 19). Des sous-groupes tels que les patients atteints de DT2, d’ IRC, de fibrilation auriculaire et à un âge avancé ont bénéficié d’ un SGLT2-I. Il y a également eu une qualité de vie nettement meilleure et une bonne tolérance. Dans les deux études, l’ effet positif est apparu dès 12-28 jours. La dapa- ou l’ empagliflozine peuvent ou doivent être administrées même en cas de tension artérielle initiale basse (<110mmHg). Les électrolytes restent stables et les deux médicaments peuvent être utilisés en premier lieu en cas d’ IRC jusqu’ à une clairance de la créatinine de 25 resp.20ml/min/1.73m2.

Après l’ étude EMPULSE, l’ empagliflozine à 10mg a également été utilisée avec succès en cas de décompensation aiguë de l’ IC (10). Comparé avec le diurétique métazolone 5-10mg il y a également eu une recompensation rapide en cas de résistance aux diurétiques. Les électrolytes, l’ acide urique et la créatinine sont restés stables (10,11). Contrairement aux diurétiques qui réduisent le volume intravasculaire et interstitiel, les SGLT2-I réduisent principalement le volume interstitiel avec une modification minimale du volume sanguin.

Les SGLT2-I. permettent d’ économiser les diurétiques. La réduction du poids corporel d’ environ 2 kg est également due à l’ effet diurétique initial. Les SGLT2-I réduisent la réabsorption du glucose et du sodium dans le tubule rénal proximal, ce qui entraîne une diurèse osmotique avec une glucosurie de 60-80g/die et une natriurèse avec excrétion d’ eau et une légère baisse de la pression sanguine artérielle. Lors d’  une décompensation aiguë de l’  IC, des diurétiques de l’ anse doivent être ajoutés.

L’ usagei d’ un SGLT2-I est généralement associé à un dosage plus faible de diurétiques. D’ autres mécanismes d’ action de SGLT2-I. sont présentés dans la figure 2. Il en résulte également un remodelage positif du VG avec une amélioration de la fonction du VG, une néphroprotection avec stabilisation de l’ eGFR et diminution de l’ albuminurie, une inhibition du système sympathique, une inhibition de l’ inflammation et des espèces réactives de l’ oxygène, augmentation de la synthèse de l’ érythropoïétine, de la gluconéogenèse et l’ oxydation des acides gras et une optimisation cellulaire (libération d’ O2, synthèse de corps cétoniques et d’ ATP) avec une amélioration de l’ approvisionnement énergétique myocardique. Le métabolisme cétogène conduit à une perte de poids, une amélioration du dysfonctionnement mitochondrial et une réduction du stress oxydatif (12, 13). L’ autophagie, un processus intracellulaire, dans différents organes est aussi amélioré (14). La dégradation de protéines mal repliées ou d’ organelles cellulaires endommagées empêche des effets négatifs sur les processus cellulaires et met des molécules telles que les acides aminés, les acides gras ou les glucides à nouveau à la disposition de la cellule pour l’ anabolisme. La fibrose est contrecarrée, de même que l’ atteinte glomérulaire et les dommages tubulaires. La natriurèse entraîne une réduction de la pression artérielle intraglomérulaire et pulmonaire. La réduction de l’ uricémie est également favorable (prédicteur de la gravité, de la mortalité de l’ IC) et une hyperpotassémie médicamenteuse qui se développe plus rarement dans le traitement de base de l’ IC. Cela a un effet favorable lors de l’ administration d’ inhibiteurs de l’  ECA et d’  ARM – obtention des doses cibles. Les SGLT2-I sont très bien tolérés. Les effets secondaires les plus fréquents sont: les infections urogénitales.

Malheureusement, le sacubitril/valsartan et le SGLT2-I sont souvent utilisés trop tard malgré un risque cardiovasculaire élevé, c’ est ce qu’ illustre l’ étude EVOLUTION-HF menée auprès de 270 000 patients au Japon, en Suède et aux États-Unis. Après un an, la combinaison de 4 médicaments n’ a plus été pris de manière conséquente, resp. la dose cible des différents médicaments n’ a pas été atteinte (15). Ce sont surtout les patients, mais aussi une partie des médecins,qui jugent faussement le risque d’ une IC avancée. Seuls 14% des patients estiment que le risque est élevé (16).

Insuffisance cardiaque avec une FE VG >40% (FCmrEF : 41-49%) + ≥50% FCpEF)

Même en cas d’  IC avec une FE de 41-49%, les “fantastic four” sont efficaces. Trois de ces quatre médicaments ont une indication IIb selon les directives de l’ ESC de 2021/2023 et peuvent également être envisagés dans cette population de patients (1, 2). Selon les «focused update ESC-Guidelines HI 2021» (2), les SGLT2-I Dapa- resp. Empagliflozine et les diurétiques ont une indication IA en cas de rétention de liquide – ils réduisent le risque d’ hospitalisation pour IC et le risque de décès cardiovasculaire. Cet effet positif est indépendant de la FE VG (17). Les SGLT2-I. améliorent également la fonction diastolique perturbée, qui joue un rôle très important dans l’ HFpEF (18). Dans l’  étude EMPEROR PRESERVED, l’ empagliflozine a permis de réduire significativement le critère primaire de décès cardiovasculaire et d’ hospitalisation pour IC – HR 0,79, ce qui signifie un RRR de 21% ou un NNT de 31 sur une durée médiane de 26 mois (19). Ce n’ est qu’ à partir d’  une FE VG ≥65% que le médicament n’ a plus d’ effet sur le taux d’  hospitalisation en cas d ‘ IC (20). L’  étude DELIVER a confirmé les résultats obtenus avec la dapagliflozine, avec 23% d’  hospitalisations pour IC en moins, respectivement un NNT de 32 (21).

Le diagnostic d’ une HFpEF avec une dysfonction diastolique et un processus de remplissage ventriculaire gauche limité peut déjà être suspecté cliniquement sans échographie cardiaque à l’ aide du score H2FPEF – cf. figure 3. Quatre des 6 paramètres doivent être déterminés cliniquement et 2 par échocardiographie. La clinique suffit déjà à établir une forte probabilité de HFpEF (22). Bien entendu, une écho devrait encore être réalisée pour confirmation. Les paramètres cliniques permettent toutefois de commencer un traitement médicamenteux de manière anticipée. Une augmentation du NT-pro-BNP de >125pg/ml dans le rythme sinusal ou de >365pg/ml dans la fibrillation auriculaire parle également en faveur d’ une IC (1).
Dans le cas d’ une IC, les comorbidités sont très importantes ; en particulier pour l’ HFpEF. La maladie concomitante la plus fréquente est l’ IRC, avec près de 50-60% selon le type d’  IC. Les autres maladies sont: La carence en fer avec ou sans anémie, le surpoids/l’ obésité, la cachexie, le DT2, les troubles de la fonction thyroïdienne, la BPCO, l’  IRC, l’  artériopathie périphérique et l’ accident vasculaire cérébral. Maladies supplémentaires : Hypertension, fibrillation auriculairei, hypertension pulmonaire et apnée du sommeil (23, 24). Tous les facteurs de risque cardiovasculaires modifiables favorisent le développement d’ une HFpEF, en plus de certaines maladies non cardiaques. Le sexe féminin et l’ âge avancé sont particulièrement présents. Toutes ces maladies concomitantes doivent être recherchées et traitées.

Pour toute IC avec une FEVG <50%, une carence en fer (environ 50%), même avec une hémoglobine normale, doit être recherchée et traitée. Une carence en fer est définie comme: Ferritine <100ug/ml ou ferritine 100-299ug/ml et saturation de la transferrine <20 %. Celle-ci doit être substituée par voie intraveineuse avec de la FE-carboxymaltose ou de la FE-dérisomaltose afin de réduire les symptômes de l’  IC, d’  améliorer les performances et la qualité de vie (IA) et de réduire le taux d’  hospitalisation pour IC (IIaA) (1, 2). La substitution perorale du fer n’ est pas recommandée en raison d’ un trouble de l’  absorption du fer chez les IC.

Résultats des études actuelles

Tous les patients souffrant d’ insuffisance cardiaque peuvent bénéficier d’ un programme de surveillance par télémédecine, et ceci indépendamment de la fonction de pompage. C’ est ce qui ressort d’ une nouvelle analyse des données de l’ étude TIM-HF2 (25).

Les données d’ assurance de 938 patients de Corée du Sud indiquent qu’ un autre groupe de patients pourrait bénéficier particulièrement des SGLT2-I: Les personnes atteintes de DT2 dans les 14 premiers jours d’ un infarctus aigu du myocarde après une ICP. Dans cette population, le risque de décès ou d’  hospitalisation pour IC au cours des deux années suivantes était inférieur de 32% à celui observé en l’ absence de dapa- ou d’  empagliflozine. Le risque de MACE était également réduit de 23% (26). Il s’  agit d’  une évaluation rétrospective, une preuve de causalité n’ est pas possible – les résultats sont donc pour l’  instant une hypothèse prometteuse. Deux études contrôlées randomisées sont en cours sur cette question – DAPA-MI et EMPACT-MI.

Inhibiteurs du SGLT2 comme antiarythmiques dans le traitement de la fibrillation auriculaire ?

La dapagliflozine a réduit la fréquence des épisodes de fibrillation/flutter auriculaire rapportés chez les patients à haut risque atteints de DT2. Cet effet était indépendant des antécédents (fibrillation auriculaire, maladies cardiovasculaires athéroscléreuses, IC). C’ est ce qui ressort d’ une analyse post-hoc rétrospective de l’  étude DECLARE-TIMI 58 (27). Le risque de fibrillation auriculaire était réduit de 19% après 4 ans.
Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire et de DT2 traités par SGLT2-I, les récidives de fibrillation auriculaire nécessitant un traitement étaient nettement moins fréquentes après une ablation par cathéter, selon une analyse rétrospective des données américaines, que chez les patients sans SGLT2-I (28).

Les mécanismes d’ action possibles sont encore largement hypothétiques: les SGLT2-I s’ opposent à la dilatation auriculaire et ont un effet favorable sur le remodelage cardiaque. Les effets des SGLT2-I décrits ci-dessus ont également un effet favorable sur le flutter auriculaire /fibrillation auriculaire. Cette hypothèse d’ un potentiel d’ action anti-arythmique nécessite des études prospectives.

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