Une perspective sur le premier et unique agoniste des récepteurs GIP/GLP-1: Mounjaro® (Tirzetrapide) était le sujet de la présentation de la Pre Jardena Puder, CHUV.

Vignette de cas

L’intervenante a commencé par la présentation de la vignette de cas représentatif: la patiente Mme M.A., une femme de 46 ans, souffre de diabète de type 2, diagnostiqué en 2009. Elle est mère avec un diabète de type 2.

Compliance aléatoire, avec arrêt du traitement en 2019. Troubles dépressives et fibromyalgie. Reprise de suivi suite à une hospitalisation en 05.2020, sous insuline 2020–2021. Revient en 1/24 après STEMI.

Complications

Rétinopathie modérée non proliférante, pas de néphropathie, polyneuropathie symétrique dde. Macroangiopathie et IC: infarctus du myocarde de type STEMI sur maladie bitronculaire et sténose à 90–99 % de l’IVA proximale: 1/24. Coronarographie: Sténose significative de l’artère interventriculaire antérieure proximale. Subocclusion de l’IVA moyenne avec longue plaque de l’IVA proximale à moyenne. Implantation d’un stent axtic dans l’IVA, ETT FeVG 47 % et akinésies.

Mise sous insuline basal-bolus en 1/24: Toujeo 28U. Tabagisme réduit déjà début de l’année et puis stop complètement depuis STEMI, patch nicotine. Sédentaire, a commencé rééducation (Lignière).

9.2.24: 112.2 kg, 170 cm, BMI 38.8 kg/m2
Toujeo 28 U. Novorapide selon schéma. Brilique –90 mg 1 cpr po 2 x/j, Aspirine Cardio –100 mg – = 1cpr po 1 x/j, Metfin 850 mg 2 x/j, Beloc Zol – 25mg – comprimé retard, = 1.5 cpr po 1 x/j Lisinopril – 5 mg, 2 cpr po 1 x/j. Ezetimibe / Atorvastatine 10/40 mg – 1 cpr po 1 x/j, Jardiance – 10 mg (Empagliflozine) 1 cpr po 1x/j. Nexium 40 mg 1 x/j, Fluxétine 20 mg 1 x/j.

Début Mounjaro 2.5 mg le 5.3.24 (HbA1c 9.8 %). Baisser doses Toujeo 20 % et NR matin-soir 20 %.

L’intervenante a commencé avec la présentation de l’ histoire naturelle du diabète de type 2, une maladie progressive. Elle a montré l’augmentation du glucose avec le temps qui est associée à une production d’insuline initiale qui aboutit à une diminution de la glycémie et finit par une dysfonction de la cellule bêta et d’une augmentation de la résistance à l’insuline.

Caractéristiques et comorbidités chez des ­patients avec un diabète de type 2

6.4 % de la population Suisse ont un diabète de type 2 (T2D), 60–90 % avec obésité (11 % de la population générale). 25–50 % avec T2D ont une maladie coronarienne, 25 % des patients avec T2D ont une déficience en insuline. 50–70 % ont une stéatose hépatique non alcoolique, 30–40 % ont une stéato-hépatite non alcoolique. 25 % avec T2D ont une insuffisance rénale chronique, 25 % des patients avec T2D ont une insuffisance cardiaque.

Recommandations de la Société Suisse d’Endocrinologie et Diabétologie 2023

– Motivation à changer de mode de vie. Activité physique (www.diafit.ch) et thérapie multifactorielle: contrôle de la tension artérielle, réduction des lipides et arrêt du tabac (Fig. 1).

Intensification du traitement et préférences du patient

Une non-intensification du traitement en temps voulu peut entraîner une hyperglycémie mal contrôlée pendant des années. Les conséquences possibles d’une intensification retardée du traitement (inertie thérapeutique) peuvent entraîner des complications microvasculaires et macrovasculaires.
• Risque accru de morbidité et de mortalité
• Atteindre les objectifs glycémiques seulement pour de courtes périodes , voire pas du tout
• Diminution de la qualité de vie.

L’inertie thérapeutique peut être surmontée:
• Amélioration des résultats à long terme
• Retarder l’apparition de complications liées au diabète.
Les préférences du patient jouent un rôle important pour la compliance au traitement. Celles-ci comprennent un comprimé plutôt qu’une injection, un traitement hebdomadaire plutôt que quotidien, pas d’hypoglycémie, des pertes de poids et moins de comprimés (traitement combiné).

Le lien entre le diabète et le poids

Un IMC élevé est associé à une prévalence plus élevée de diabète de type 2 comme l’ont montré les deux études SHIELD et NHANES (Bays HE et al. In J Clin Pract 2007;63:713-882).
La réduction de la glycémie et du poids a un impact important sur différents aspects liés au T2D: Les extrapolations épidémiologiques montrent:
• Décès liées au diabète 21 %
• 37 % de réduction des complications microvasculaires par ex. maladie rénale
• 14 % de réduction d’infarctus du myocarde
• 43 % de réduction d’amputation ou évolution létale d’une maladie artérielle occlusive périphérique.
• Réduction de l’accident vasculaire cérébral de 12 %
• Toutes ces réductions par 1 % d’HbA1c et 5–20 % de poids corporel.
Étude DIRECT: 86 % de rémission du diabète en cas de T2D lorsque le poids est réduit de 15 kg.
L’HbA1c et l’IMC ne s’améliorent pas chez les patients atteints de T2D selon les dernières données de NHANES chez les adultes américains. Environ 90 % des personnes sont en surpoids, environ 50 % des personnes n’atteignent pas un taux d’HbA1c inférieur à 7 % (Tab. 1).

Traitement, buts, options et outcomes

Les tableaux suivants montrent les différents médicaments et les outcomes avec les inhibiteurs de SGLT2 et les agonistes du récepteur GLP-1 (Fig. 2, Fig. 3).

Dans le T2D l’effet incrétine est altéré. Les personnes atteintes de DT2 présentent une augmentation atténuée de l’insuline suite à la stimulation du glucose par rapport aux personnes saines.

GLP-1 et GIP

Découverte:
Début des années 1980
Sécrété par:
Cellules L (iléon et colon)
Stimulé par:
La charge nutritionnelle dans l’intestin

GIP

Découverte:
Début des années 1970
Secrété par:
cellules K (duodénum)
Stimulé par:
la charge nutritionnelle dans l’intestin
Le GIP et le GLP-1 sont responsables pour l’effet incrétine ­(différence de réponse insuline selon administration).

Aperçu de la régulation du métabolisme

Les différents rôles du GIP et du GLP-1
Cerveau
Activité du GIP: Prise de nourriture →
Activité du GLP-1: Prise de nourriture →, sensation de satiété ↑
Tissu adipeux blanc
Activité du GIP: sensibilité à l’insuline ↑ , capacité tampon des lipides ↑ , capacité de stockage ↑
Pancréas
Activité du GIP: insuline , glucagon ↑
Activité du GLP-1: insuline ↑ , glucagon ↓
Estomac
Activité du GLP-1: vidange de l’estomac ↓

Contribution du GIP et du GLP-1 dans la ­sécrétion d’insuline (Fig. 4)

L’effet incrétine

Deux cibles d’action:
• Incrinopotentiateurs
– Inhibiteurs de l’enzyme DPP-4.
– Pour augmenter les taux de GLP-1
• Incrétinomimetiques
– Agonistes des récepteurs GIP et GLP-1
– Resistants à l’action de la DPP-4

Les actions potentielles du GIP et du GLP-1

Sur la base de recherches cliniques et précliniques

Agoniste des récepteurs GLP-1

Système nerveux central
• Satiété ↑
• Apport alimentaire ↓
• Nausées ↑
• Poids corporel ↓
Pancréas
• Insuline ↑
• Glucagon ↓
Estomac
• Retard de la vidange gastrique ↓

Agonisme des récepteurs GIP

Système nerveux central
• Apport alimentaire ↓
• Nausées ↓
• Poids corporel ↓
Pancréas
• Insuline ↑
• Glucagon ↑
Tissue sous-cutané adipeux blanc
• Sensibilité à l’insuline ↑
• Capacité tampon des lipides ↑
• Circulation sanguine ↑
• Capacité de stockage ↑
• Infiltration des cellules immunitaires pro-inflammatoires ↓
• Rôle bénéfique potentiel sur la santé cardiométabolique

Une nouvelle classe: Tirzepatide

Le premier et unique agoniste qui active à la fois les récepteurs GIP et GLP-1
Une molécule unique conçue pour activer les récepteurs GIP et GLP-1
• Structure: Sur la base de la séquence native du GIP
• Activité des récepteurs: L’activité sur le récepteur de GIP est similaire à celle de l’hormone GIP native, tandis que l’activité du Tirzepatide sur le récepteur du GLP-1 est plus faible que celle de l’hormone GLP-1 native.
• Application: Prise hebdomadaire unique, demi-vie moyenne environs 5 jours.

Mounjaro®

Tirzepatide: Un traitement pour le diabète de type 2
Mounjaro® est indiqué dans le traitement d’adultes souffrant du diabète de type 2 insuffisamment contrôlé en complément à un régime et de l’exercice: en monothérapie, en cas de contre-indication ou d’intolérance à la metformine; – en association avec d’autres médicaments hypoglycémiants.

Réduction de l’HbA1c

Résultats des études SURPASS(efficacité)
(Fig. 5)

L’efficacité et la sécurité du tirzepatide administré une fois par semaine par rapport au sémaglutide, un agoniste sélectif des récepteurs du GLP-1, ont été étudiées chez des patients atteints de diabète de type 2 (Frias JP et al. NEJM 2021 Aug 5;385(6):503-515). Le tirzepatide était non inférieur et supérieur au semaglutide en ce qui concerne le changement moyen du taux d’hémoglobine glyquée entre le début de l’étude et la 40e semaine.

Le tirzepatide en plus a montré une réduction significative de la pression artérielle, allant de 6 à 9 % selon la dose de 5-15mg.
Mounjaro® a entraîné une réduction allant jusqu’à 25 %

Conclusion Mounjaro®

Une seule molécule qui se lie à deux récepteurs
• Réduction supérieure de l’HbA1c jusqu’à 2.5 %*
• Une classe à part: Premier et unique agoniste des récepteurs GIP/GLP-1 approuvé
• En règle générale bien toléré
• Les patients ont obtenu une réduction de poids jusqu’à 12.4 kg