Ces dernières années, d’ énormes progrès ont été réalisés dans le traitement du diabète sucré de type 2, en partie grâce à de nouveaux médicaments qui ont montré, dans des études cliniques sur les paramètres cardiovasculaires (Cardiovascular Outcome Trials), qu’ ils réduisaient la mortalité toutes causes confondues et les événements cardiovasculaires, ralentissaient le développement de l’ insuffisance cardiaque et protégeaient la fonction rénale.

Le diabète sucré touche environ un adulte sur onze dans le monde. Parmi les diverses maladies secondaires chez les personnes atteintes de diabète, la maladie cardiaque coronarienne et l’ insuffisance cardiaque prennent de plus en plus d’ importance. La maladie cardiaque coronarienne chez les personnes atteintes de diabète sucré a régulièrement diminué au cours des dernières décennies, mais elle reste plus fréquente que chez les personnes sans diabète sucré. En revanche, la prévalence de l’ insuffisance cardiaque chez les personnes diabétiques a triplé au cours de cette période et le pourcentage de patients atteints de diabète sucré et d’ insuffisance cardiaque est d’ au moins 25 % (1).
Il existe deux types d’ insuffisance cardiaque :

• l’ insuffisance cardiaque avec fraction d’  éjection préservée (HFPEF, « heart failure with preserved ejection fraction ») : cette forme représente trois quarts de tous les cas d’ insuffisance cardiaque dans le diabète de type 2 et montre une fraction d’ éjection ventriculaire gauche de > 40 %. Cependant, le diagnostic dans le cabinet de médecin généraliste est difficile car cette forme ne peut être diagnostiquée indubitablement que par un cardiologue utilisant l’  échocardiographie Doppler du cœur.
• l’ insuffisance cardiaque à fraction d’ éjection réduite (HFREF, « heart failure with reduced ejection fraction »), qui touche un quart des patients atteints d’ insuffisance cardiaque et de diabète et qui est souvent symptomatique de dyspnée à l’ effort, d’ orthopnée et de fibrillation auriculaire.

Bien que de nombreux médicaments efficaces soient désormais disponibles, seule la moitié des patients souffrant de diabète sucré atteignent leur valeur cible individuelle d’ HbA1c (2). Les raisons de cette situation sont multiples et ne se limitent pas au manque d’ observance des médicaments prescrits par de nombreux patients. C’ est aussi la multiplicité des options et des combinaisons thérapeutiques qui rend le traitement médicamenteux complexe. L’ algorithme de traitement présenté est basé sur les recommandations de la Société Suisse d’ Endocrinologie et de Diabétologie (SSED), qui ont été adoptées en 2020 (www.sgedssed.ch).

Études cliniques sur les résultats cardiovasculaires avec les nouveaux groupes de médicaments depuis 2008

Inhibiteurs du SGLT2

Les inhibiteurs du SGLT-2 inhibent le co-transporteur 2 du sodium/glucose (SGLT-2) dans les tubules proximaux des reins, ce qui réduit la réabsorption du glucose de l’ urine primaire. Ils n’ entraînent pas d’ hypoglycémie et sont associés à une perte de poids.
Les substances suivantes se sont avérées avoir des avantages significatifs en termes de MACE en 3 points, de mortalité cardiovasculaire et d’ insuffisance cardiaque : Empagliflozine (Jardiance®), canagliflozine (Invokana®) et dapagliflozine (Forxiga®) (3-6). L’ ertugliflocine (Steglatro®) a été approuvé comme quatrième inhibiteur du SGLT-2. Son efficacité a été démontrée dans l’ étude VERTIS MONO (7). Les résultats de l’ étude VERTIS CV visant à évaluer la sécurité cardiovasculaire sont toujours en attente.
En ce qui concerne les paramètres rénaux, tant l’ étude EMPA-REG OUTCOME pour l’ empagliflozine que les études CREDENCE et CANVAS pour la canagliflozine ont montré une progression nettement plus lente de la maladie rénale. Les études EMPA-REG OUTCOME et CREDENCE ont montré une utilisation sûre jusqu’ à un eGFR de 30 ml/min (8,  9).
Sur la base de ces études, on peut actuellement supposer un effet de classe en termes de réduction de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires et un effet positif sur l’ insuffisance cardiaque et la fonction rénale.

Agonistes du récepteur GLP-1

Les agonistes du récepteur GLP-1 (AR GLP-1), comme l’ incrétine endogène GLP-1, se lient aux récepteurs GLP-1 et entraînent une augmentation de la sécrétion d’ insuline et une inhibition de la sécrétion de glucagon. Ils inhibent également l’ appétit et entraînent une perte de poids.
L’ étude LEADER a permis de montrer en 2016 que le liraglutide (une fois par jour, Victoza®) entraîne une réduction significative des événements cardiovasculaires et de la mortalité totale chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et présentant un risque cardiovasculaire élevé (10). La même année, le semaglutide (une fois par semaine, Ozempic®) dans l’ étude SUSTAIN-6 a montré une réduction significative des accidents vasculaires cérébraux non mortels, mais aucune réduction de la mortalité cardiovasculaire (11). En ce qui concerne les événements cardiovasculaires, l’ administration orale de semaglutide récemment développée dans PIONEER 4 n’ était pas inférieure à l’ administration sous-cutanée (12, 13).
Le dulaglutide (une fois par semaine, Trulicity®) a réduit les événements cardiovasculaires dans l’ étude REWIND, mais n’ a pas non plus entraîné une réduction de la mortalité cardiovasculaire (14), pourtant une réduction significative de l’ apoplexie (15, 16).
Le liraglutide dans l’ étude LEADER et le dulaglutide dans l’ étude REWIND ont tous deux montré de meilleurs résultats au niveau rénal (17, 18). En ce qui concerne la sécurité chez les patients souffrant d’ insuffisance rénale, les agonistes des récepteurs GLP-1 peuvent également être utilisés en cas d’ insuffisance rénale grave (eGFR < 30 ml/min) et constituent donc une alternative aux inhibiteurs de la DPP-4 dans cette situation (17).
Essentiellement, les agonistes du récepteur GLP-1 humain ont montré des effets positifs dans les études basées sur les résultats cliniques, tandis que les médicaments à courte durée d’ action dérivés de l’ exenatide n’ ont pas pu le prouver. Par conséquent, les agonistes du GLP-1 sont recommandées pour les patients en surpoids en raison de leur plus grande réduction de poids (le remboursement n’ est possible que si l’ IMC est ≥ 28 kg/m2 et en combinaison avec la metformine ou les sulfonylurées).

Inhibiteurs de la DDP-4

Par analogie avec les agonistes du GLP-1, l’ inhibition de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) entraîne un effet prolongé de l’ incrétine. En raison du même mécanisme d’ action, une combinaison des deux inhibiteurs n’ a pas de sens.
Dans l’ ensemble, les inhibiteurs de la DPP-4, l’ alogliptine (Vipidia®), la linagliptine (Trajenta®) et la sitagliptine (Januvia®) ont montré un effet neutre sur les événements cardiovasculaires (19-22). Il convient de noter que dans l’ étude SAVOR-TIMI 53, la saxagliptine (Onglyza®) s’ est avérée être le seul inhibiteur de la DDP-4 à ce jour qui a entraîné des hospitalisations plus fréquentes pour insuffisance cardiaque (23). Les avantages des inhibiteurs de la DPP-4 sont qu’ ils peuvent être administrés même en cas d’ insuffisance rénale liée à la dialyse et qu’ ils n’ ont pas d’ effets secondaires.

Recommandations thérapeutiques pour le diabète sucré de type 2

Comme le montre la figure 1, la thérapie de première intention pour tous les patients atteints de diabète de type 2 est une combinaison précoce de la metformine avec les inhibiteurs du SGLT-2 ou les agonistes du récepteur GLP-1. Cette recommandation s’ applique indépendamment de la présence ou non d’ une maladie cardiovasculaire au moment précis, vu que les patients atteints de diabète de type 2 présentant un risque cardiovasculaire faible ou modéré sont pratiquement inexistants (patients < 50 ans avec une durée de diabète < 10 ans) (24).

Choix initial : inhibiteurs du SGLT-2 ou agonistes du récepteur GLP-1 ?

Tandis que les deux classes réduisent les événements dits MACE en 3 points (complications cardiovasculaires graves définies comme accident vasculaire cérébral non mortel, infarctus du myocarde non mortel et décès d’ origine cardiovasculaire), les différences peuvent être utilisées spécifiquement pour une thérapie personnalisée. Comme le montre le tableau 1, les agonistes du récepteur GLP-1 entraînent une plus grande perte de poids et une réduction des accidents vasculaires cérébraux (11, 15, 16). En revanche, les inhibiteurs du SGLT-2 assurent une néphroprotection plus forte et retardent l’ insuffisance cardiaque ou réduisent les hospitalisations dues à l’ insuffisance cardiaque (3-6). Compte tenu des nombreux avantages, on espère que la combinaison de ces deux groupes de médicaments pourrait offrir le plus grand bénéfice aux patients atteints de diabète sucré de type 2, en particulier chez ceux qui souffrent de coronaropathie et/ou d’ insuffisance cardiaque (25).

Recommandations pour les maladies coronariennes et/ou l’ insuffisance cardiaque

Les maladies coronariennes et l’ insuffisance cardiaque étant associées à un diabète de longue durée, à une insuffisance rénale chronique et à un mauvais contrôle de la glycémie, il faut répondre à trois questions clés (fig. 2) avant de pouvoir formuler une recommandation thérapeutique individuelle et contraignante.

La première et la plus importante question concerne toujours l’ insuline : le patient a-t-il besoin d’ insuline ?

Si la valeur HbA1c du patient est > 10 % en l’ absence des caractéristiques clés du syndrome métabolique telles que l’ obésité viscérale et la dyslipidémie typique (faible taux de cholestérol HDL et taux élevé de triglycérides), et si le patient présente des symptômes cliniques de carence en insuline (perte de poids, polyurie et polydipsie), l’ administration d’ insuline n’est jamais mauvaise. Une fois que les valeurs glycémiques se sont normalisées, on peut décider si l’ insuline doit continuer à être administrée. Chez un faible pourcentage de patients, le diabète sucré de type 1 (même à un âge avancé) ou une maladie du pancréas, comme la pancréatite chronique ou l’ hémochromatose, peuvent être présents et nécessitent donc une insulinothérapie.

La deuxième question concerne la fonction rénale

Cet aspect a un impact direct sur le choix du médicament antidiabétique. 25% des patients atteints de diabète sucré de type 2 en Suisse ont une maladie rénale chronique avec un eGFR < 60 ml/min (26). La plupart des médicaments ne peuvent pas être prescrits si l’ eGFR est inférieur à 30 ml/min (bien que ce soit un faible pourcentage de 2,4 % (26). Si tel est le cas, les inhibiteurs du SGLT-2, la metformine et les sulfonylurées ne peuvent plus être utilisés. Les inhibiteurs de la DPP-4 et les analogues du GLP-1 peuvent être prescrits dans cette situation. Dans le cas des analogues du GLP-1, les nausées et vomissements doivent être pris en compte, mais ils ne sont pas dangereux pour les patients atteints de diabète sucré, même si ces patients ont besoin d’ un traitement de dialyse.

La troisième question concerne l’ insuffisance cardiaque

Les inhibiteurs du SGLT-2, qui peuvent être utilisés en toute sécurité jusqu’ à un eGFR de 30 ml/min, constituent le traitement de choix pour les patients souffrant de diabète et d’ insuffisance cardiaque ou pour la prévention de l’ insuffisance cardiaque. Avec la réduction de la fonction rénale, l’ effet de réduction de la glycémie est diminué, mais les effets sur les événements MACE en 3 points, le maintien de la fonction rénale et la thérapie ou la prévention de l’ insuffisance cardiaque sont entièrement maintenus.

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