La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune chronique caractérisée par une incapacité articulaire progressive, une inflammation systémique et une morbidité élevée (1, 2). Ces dernières années, plusieurs études ont montré que la pathogenèse de la PR est induite par une multitude de cellules inflammatoires associées à un réseau complexe de cytokines, entraînant à la fois la destruction et la perte de la fonction articulaire et des manifestations systémiques telles que la fatigue, l’ anémie, l’ ostéoporose et les troubles cardiovasculaires (3).

L’ utilisation d’ agents biotechnologiques a révolutionné l’ approche thérapeutique et la lutte contre la progression de la PR. En particulier, il a été démontré que l’ interleukine-6 (IL-6) est une cytokine centrale dans la pathogenèse de la maladie (4). L’ IL-6 contribue à la perturbation du système immunitaire inné et adaptatif et à la production de protéines en phase aiguë impliquées dans l’ expression systémique de la maladie. Le premier bloqueur de l’ IL-6 commercialisé a été le tocilizumab, un anticorps monoclonal humanisé contre le récepteur de l’ IL-6 (anti-IL-6R) (5). L’ utilisation réussie du tocilizumab dans la PR a encouragé le développement d’ autres agents biologiques qui ciblent spécifiquement la voie de signalisation de l’ IL-6 et sont dirigés soit contre la cytokine IL-6 (le sirukumab, l’ olokizumab et le clazakizumab), soit contre le récepteur de l’  IL-6 (le sarilumab).
Le sarilumab (Kevzara®) est un anticorps monoclonal IgG1 entièrement humain qui se lie avec une grande affinité à l’ IL-6Rα soluble et membranaire (6). Les données précliniques sur le sarilumab ont montré une inhibition dose-dépendante de la signalisation de l’ IL-6 à des concentrations inférieures à celles du tocilizumab et sans preuve de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante du complément ou des anticorps (7, 8).

Efficacité du sarilumab

Dans l’ étude randomisée et contrôlée par placebo MOBILITY (9), 1197 patients atteints de PR active et présentant une réponse inadéquate au méthotrexate (MTX) ont reçu du sarilumab par voie sous-cutanée (150 ou 200 mg) ou un placebo plus du MTX toutes les 2 semaines (q2w) pendant une période allant jusqu’ à 1 an. Dans le cadre de TARGET, 546 patients présentant une réponse inadéquate ou une intolérance aux antagonistes du TNF-α ont été traités avec un DMARD (disease-modifying antirheumatic drug) plus des doses faibles ou normales du sarilumab plus un placebo pendant 24 semaines (10).
Les deux groupes ont montré une réponse plus élevée et plus rapide au traitement par rapport au placebo, un taux de rémission plus élevé et une meilleure inhibition de la progression radiologique enregistrée. Ces résultats positifs ont été confirmés dans les prolongations ouvertes à long terme (11, 12).

Sécurité du sarilumab

L’ innocuité du sarilumab était conforme au blocage des récepteurs IL-6. La réponse clinique a été similaire indépendamment du traitement initial et la progression radiologique s’ est stabilisée. Les patients traités par le sarilumab 200 mg q2w ont eu les meilleurs résultats radiologiques. Le profil de sécurité à long terme du sarilumab, soit en combinaison avec les DMARD ou en monothérapie, est resté stable et conforme au profil attendu d’ une molécule qui inhibe la voie de signalisation de l’ IL6. (13).

Fazit

• L’ IL-6 représente une cible plus spécifique pour le traitement de la PR par rapport à l’ effet général et non spécifique du blocage du TNF.
• Le sarilumab, un inhibiteur des récepteurs IL-6, montre une large efficacité similaire dans tous les sous-types de PR, du MTX au TNFi, chez les patients qui ne répondent pas bien.
• Le profil de sécurité du sarilumab semble être conforme à celui attendu pour les inhibiteurs de l’ IL-6. En outre, le sarilumab a montré une affinité nettement plus élevée que le tocilizumab, avec une demi-vie plus longue, ce qui permet une fréquence d’ administration plus faible (une semaine sur deux au lieu d’ une fois par semaine).