Zerebrale Kavernome sind gutartige Gefässmissbildungen des Zentralnervensystems (ZNS). Die klinische Präsentation eines Kavernoms ist abhängig von seiner Lokalisation. Der Grossteil der Patienten mit Kavernomen ist asymptomatisch. Epileptische Anfälle, fokale neurologische Defizite und/oder Kopfschmerzen sind die häufigsten Symptome. Das klinische Management von Kavernomen stellt eine Herausforderung dar, da zahlreiche Faktoren die Entscheidungsfindung beeinflussen. Zu diesen Faktoren gehören die Risikostratifizierung einer kavernombedingten Blutung, das Abwägen des Risikos eines chirurgischen Eingriffs gegen das Risiko des natürlichen Verlaufs des Kavernoms sowie die klinische Präsentation. Dieser Artikel präsentiert aktuelle Leitlinien und Empfehlungen für die klinische Praxis, die auf den neuesten Forschungsergebnissen und Expertenmeinungen basieren. Der Artikel fokussiert auf das diagnostische Vorgehen, die Risikostratifizierung, das therapeutische Management und Follow-up-Strategien.

Schlüsselwörter: Kavernome, Hämangiome, therapeutisches Management, Follow-up

Einleitung

Kavernome (Synonyme: kavernöse Angiome, kavernöse Hämangiome und kavernöse Malformationen) manifestieren sich mit einer Prävalenz von 0.1–0.5% in der Bevölkerung und machen somit etwa 20% der Gefässmalformationen des Zentralnervensystems (ZNS) aus. Die meisten Kavernome sind im Grosshirn lokalisiert (70–90%) (1, 2). Kavernome können sporadisch oder familiär auftreten, wobei sporadische Fälle ca. 80% und familiäre ca. 20% ausmachen (3). Eine Mutation in den Genen CCM1, CCM2 und CCM3 wird bei familiären Formen beobachtet. Das Vererbungsmuster ist autosomal dominant (4). Letztendlich ist die Pathogenese der Kavernome jedoch noch nicht vollständig verstanden (5). Kavernome sind Gefässaussackungen, die von Endothelzellen bekleidet sind und in der Regel kein Gehirnparenchym einschliessen. Dies führt zu ihrem makroskopisch charakteristischen Erscheinungsbild einer «Maulbeere» (Abb. 1) (6). Die Abwesenheit von Tight- und Adherens-Junctions trägt zu einer gestörten Blut-Hirn-Schranke bei (5).

Der Grossteil der Patienten mit Kavernomen ist asymptomatisch, und die Erstdiagnose erfolgt als Zufallsbefund in der Magnetresonanztomographie (MRI) (7). Das Risiko eines Kavernoms besteht durch das Auftreten von kavernomassoziierten intrakraniellen Blutungen und damit assozierten Schädigungen der umgebenden Nervenstrukturen. Die Klinik ist somit abhängig von der Lokalisation des Kavernoms und kann sich durch epileptische Anfälle (37%), Kopfschmerzen (23%) oder neue fokal-neurologische Defizite (FND) (22%) präsentieren (5, 8, 9).

In den letzten Jahren haben zahlreiche Studien zum besseren Verständnis der Pathogenese von Kavernomen beigetragen und somit zum besseren klinischen Management und Follow-up-Strategien von Patienten mit Kavernomen des ZNS geführt. Ziel dieses Reviews ist die Zusammenfassung der aktuellen Erkenntnisse und Empfehlungen für die klinische Praxis für das Management von Patienten mit Kavernomen des ZNS.

Klinische Präsentation

Die klinische Präsentation von Kavernomen ist abhängig von ihrer Lokalisation. Supratentorielle Kavernome werden häufig mit Blutungen, Krampfanfällen oder progressiven neurologischen Defiziten symptomatisch (10). Infratentorielle Kavernome gehen häufig mit Blutungen und progressiven neurologischen Defiziten einher. Aufgrund der hohen Dichte wichtiger neuronaler Strukturen, v.a. im Hirnstamm, können auch kleine Kavernomblutungen bereits mit gravierenden Defiziten einhergehen (10, 11). Spinale Kavernome präsentieren sich häufig mit einer langsam progressiven Symptomatik, meist Gehverschlechterung, aber auch klinische Verläufe mit akuten neurologischen Defiziten mit hochgradiger Tetra-/ und Paraparese ohne vorherige klinische Anzeichen sind möglich (12–14). Kavernome treten bei Männern und Frauen gleichermassen häufig auf, mit einem Altersgipfel zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr (10, 15–17). Bei der familiären Form ist die Erstdiagnose häufig bereits im Kindesalter (1).

Diagnostik

Ein MRI mit gradientenecho- (GE) und suszeptibilitäts­gewichteten (SWI) Sequenzen (MRI) ist der Goldstandard zur Diagnosesicherung eines Kavernoms (18).
Charakteristische Befunde auf T1- und T2-gewichteten MRI-Sequenzen umfassen ein «Popcorn»-Muster mit variabler Signalintensität aufgrund von Blutabbauprodukten in verschiedenen Stadien, fokalen Fibrosen und Kalzifikationen. Kavernome sind häufig von einem Hämosiderinsaum umgeben, der im MRT durch das Blooming sichtbar wird, wobei die Intensität über das Kavernom hinausreicht (Abb. 2A und B) (19). SWI-Sequenzen haben die höchste Sensitivität beim Nachweis von Kavernomen, sogar im Vergleich zu GE-Sequenzen (20, 21). Damit können auch kleine Kavernome detektiert werden, die auf konventionellen T2-MRI-Sequenzen nicht sichtbar sind.
Für den Nachweis von Verkalkungen und akuten Blutungen ist die Computertomographie (CT), vor allem im Rahmen der Akut- und Notfalldiagnostik, geeignet. Kavernome sind angiographisch-okkulte Gefässmalformationen, sodass eine Digitale Subtraktionsangiographie (DSA) nicht im Rahmen der Diagnostik empfohlen wird (22).

Therapeutisches Management

Eine Risikostratifizierung in Bezug auf eine Kavernomblutung ist von zentraler Bedeutung zur Festlegung des therapeutischen Vorgehens bei Patienten mit Kavernomen und hängt von zahlreichen Faktoren ab (23).

Asymptomatische Läsionen
Asymptomatische Kavernome werden unabhängig von ihrer Lokalisation konservativ behandelt (19). Im Falle einer Grössenprogredienz kann eine neurochirurgische Intervention in Einzelfällen diskutiert werden; gemäss aktueller Studien ist hiervon jedoch primär abzuraten (3).

Symptomatische Läsionen
Das Blutungsrisiko ist erhöht nach einer bereits aufgetretenen Kavernomblutung sowie bei Deep-seated-Kavernomen, die im Hirnstamm, in den Basalganglien, im Thalamus und in der Insula lokalisiert sind (23, 24). Weitere Risikofaktoren, wie z.B. das Geschlecht, das Vorliegen einer Developmental Venous Anomaly (DVA) und die Grösse des Kavernoms, werden kontrovers in der Literatur diskutiert. Unmittelbar nach einer stattgehabten Kavernomblutung ist das Risiko einer erneuten Kavernomblutung deutlich erhöht und nimmt im Verlauf der Zeit dann wieder ab (24, 25).
Bei kavernomassoziierten progressiven neurologischen Defiziten und rezidivierenden Blutungen besteht die Indikation zur chirurgischen Resektion des Kavernoms (3).

Erster epileptischer Anfall und therapierefraktäre Epilepsie
Eine frühzeitige mikrochirurgische Resektion ist eine effektive Methode bei Patientinnen und Patienten mit zerebralen Kavernomen und epileptischen Anfällen. Bei Patienten mit kavernomassoziierten erstem epileptischen Anfall sollte wegen der hohen Wahrscheinlichkeit weiterer Anfälle die Indikation zur antiepileptischen Therapie (AET) gestellt werden und die Zuweisung in ein Epilepsiezentrum erfolgen (26). Patienten mit Kavernomen des Temporallappens haben ein erhöhtes Risiko für epileptische Anfälle (27). Eine prophylaktische Behandlung mit AET bei Patienten mit asymptomatischen oder symptomatischen Kavernomen mit FND, die keine Anfälle haben, ist nicht indiziert (28).

Heutzutage wird auch bei Patienten mit einem ersten epileptischen Anfall frühzeitig eine mikrochirurgische Resektion in Betracht gezogen, da gezeigt werden konnte, dass die Chance auf Anfallsfreiheit umso höher ist, je kürzer die präoperative Anamnese mit epileptischen Anfällen ist (28–31). Bei therapierefraktärer Epilepsie besteht eine klare Indikation für eine chirurgische Resektion bei Patienten mit solitärem Kavernom (3, 28). Prädiktoren für ein gutes postoperatives Ergebnis sind eine mesiotemporale Lokalisation, eine Grösse < 1.5 cm und das Fehlen von sekundär generalisierten Anfällen. Eine weitere Studie zeigte, dass eine lange präoperative Anamnese von Anfällen (mehr als 1 Jahr) und eine schlechtere präoperative Anfallskontrolle ungünstige prognostische Indikatoren für das Erreichen von Anfallsfreiheit nach der Operation sind (32).
Eine vollständige Resektion des Kavernoms ist entscheidend zur Verhinderung einer erneuten Kavernomblutung und zur Erreichung von Anfallsfreiheit. Das erforderliche Ausmass der Resektion des umliegenden Hämosiderins und gliotischen Gewebes bei Patienten mit symptomatischer Epilepsie ist umstritten (33–35). Derzeit wird angenommen, dass nicht das Kavernom selbst, sondern die umgebende Gliose epileptogene Eigenschaften aufweist. Eine Metaanalyse hat gezeigt, dass die zusätzliche Entfernung des Hämosiderinsaums zu einer verbesserten Anfallsfreiheit führt (36).

Fallbeispiel: Ein 64-jähriger Patient mit symptomatischer Epilepsie erlitt dreimal generalisierte epileptische Anfälle, wobei der erste vor 8 Jahren auftrat. Aufgrund der eloquenten Lage des Kavernoms und des damit verbundenen erhöhten operativen Risikos für neurologische Defizite fiel es dem Patienten schwer, sich für eine Operation zu entscheiden. Nach ausführlicher Beratung entschied sich der Patient dennoch für die Operation. Das insuläre Kavernom konnte mikrochirurgisch komplett entfernt werden, einschliesslich des Hämosiderinsaums. Postoperativ zeigte der Patient keine neurologischen Defizite und ist seitdem anfallsfrei (Abb. 3A und 3B).

Supratentorielle Kavernome mit erstmaliger Blutung
Laut aktuellen Studien liegt das Risiko einer erneuten Kavernomblutung und damit neuer funktioneller neurologischer Defizite innerhalb von 5 Jahren nach einer initialen Blutung bei 18.4%. Dies legt nahe, dass eine operative Resektion des Kavernoms in Betracht gezogen werden sollte (37). Für eine erfolgreiche Operation ist es massgeblich, dass das Kavernom chirurgisch gut zugänglich ist, um die mit dem Eingriff verbundenen Risiken zu minimieren (38). Bei Patienten mit zahlreichen Komorbiditäten oder chi­rurgisch schwer zugänglichen Kavernomen sollte eine konservative Therapie in Erwägung gezogen werden (3). Die Entscheidung muss auf der Grundlage der individuellen Patientenfaktoren getroffen werden.

Hirnstamm oder Deep-seated-Kavernome mit erstmaliger Blutung
Etwa 15–18% aller intrakraniellen Kavernome sind im Hirnstamm lokalisiert (39). Die klinische Behandlung von Hirnstammkavernomen stellt eine besondere Herausforderung dar. Aufgrund der hoch eloquenten Anatomie mit einer hohen Dichte von Hirnnervenkernen und Nervenfasern im Hirnstamm können selbst kleine Kavernomblutungen schwerwiegende neurologische Symptome verursachen. Darüber hinaus konnte in Studien gezeigt werden, dass Hirnstammkavernome ein erhöhtes Blutungsrisiko aufweisen (40, 41).

Aufgrund des relativ hohen chirurgischen Risikos ist bei erstmaliger Blutung eines Hirnstammkavernoms und moderaten FND ein konservatives Management zu diskutieren (3).
Die Zuweisung in ein Zentrum der Maximalversorgung mit Erfahrung in der Hirnstammchirurgie ist entscheidend, um im Falle einer erneuten Blutung eine mikrochi­rurgische Resektion anbieten zu können (42, 43).

Hirnstamm oder Deep-seated-Kavernome mit rezidivierenden Blutungen
Bei rezidivierenden Blutungen eines Hirnstammkavernoms mit progressiven neurologischen Defiziten ist eine mikrochirurgische Resektion in Betracht zu ziehen. Die Entscheidungsfindung erfolgt unter sorgfältiger Risiko-Nutzen-Abwägung und hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wie beispielsweise dem neurologischen Zustand des Patienten, der Grösse der Läsion, der chirurgischen Zugänglichkeit, dem Abstand zur pialen oder ependymalen Oberfläche, der Anzahl an stattgehabten Blutungen und der Expertise des Chirurgen (3).

Kavernome des Rückenmarks
Kavernome im Rückenmark sind sehr selten. Kavernome im Rückenmark machen etwa 5–12% aller Kavernome des ZNS aus. Bei asymptomatischen Patienten mit einem Kavernom im Rückenmark ist ein konservatives Vorgehen indiziert. Bei symptomatischen Patienten sollte eine mi­krochirurgische Resektion innerhalb von 3 Monaten nach Symptombeginn in Betracht gezogen werden. Die Komplettresektion stellt die einzige definitive Behandlungsoption für symptomatische Kavernome des Rückenmarks dar. Bei älteren Patienten mit milden und im Laufe der Zeit nicht zunehmender neurologischer Verschlechterung kann auch ein konservatives Management diskutiert werden (14, 44, 45).

Patienten mit multiplen Kavernomen
Es ist wichtig, eine ausführliche Familienanamnese zu erheben, insbesondere bei Patienten mit multiplen Kavernomen (Abb. 4). Bei diesen Patienten sollte eine genetische Testung in Betracht gezogen werden (46). Bei einem positiven Befund kann die genetische Beratung auch auf weitere Familienmitglieder ausgeweitet werden.

Klinisches Management während der Schwangerschaft

Einige Studien haben gezeigt, dass während einer Schwangerschaft durch die hormonellen Umstellungen und das Vorhandensein von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) das Risiko, FND durch eine Kavernomblutung zu entwickeln, erhöht ist (47–51). Neuere Studien konnten dies nicht bestätigen und haben gezeigt, dass das Blutungsrisiko von Kavernomen in der Schwangerschaft nicht erhöht ist (52–54). Der Ansatz zur Behandlung einer kavernomassoziierten Blutung während der Schwangerschaft muss das zusätzliche Risiko berücksichtigen, das ein chirurgischer Eingriff für die Schwangerschaft und das ungeborene Kind haben kann (55).

Sicherheit und Evidenz einer antithrombo­tischen Therapie

In der klinischen Praxis hat lange Zeit eine grosse Unsicherheit hinsichtlich der Anwendung und Sicherheit von antithrombotischen Medikamenten bei Patienten mit Kavernomen des ZNS bestanden aufgrund der unklaren Pathophysiologie einer Kavernomblutung (3, 56). Neuere Studien haben einen Paradigmenwechsel im Verständnis der Pathophysiologie von Kavernomblutungen eingeleitet. Heutzutage geht man davon aus, dass Kavernomblutungen durch kleine Thromben entstehen (57). Kürzlich veröffentlichte Studien zeigen, dass Patienten mit Kavernomen, die eine antithrombotische Therapie erhielten, ein signifikant verringertes Risiko für Blutungen und FND hatten (58, 59). Eine Therapieempfehlung für die prophylaktische Einnahme einer antithrombotischen Therapie kann aber aktuell noch nicht ausgesprochen werden, da bisher keine randomisierte, kontrollierte prospektive Studie hierzu durchgeführt worden ist.

Verwendung von Kontrazeptiva und Hormontherapie während der Menopause

Die Auswirkungen von Kontrazeptiva und Hormontherapien während der Menopause auf Frauen mit Kavernomen sind bislang unzureichend erforscht. Studien deuten jedoch darauf hin, dass solche Therapien das Risiko für intrakranielle Blutungen erhöhen können (60). Eine multizentrische Kohortenstudie zeigte, dass die Inzidenz von Blutungen bei Frauen, die Hormontherapien erhielten, insbesondere bei solchen unter 45 Jahren, die Kontrazeptiva einnahmen, sowie bei Frauen über 45 Jahren, die eine menopausale Hormontherapie erhielten, anstieg. Das erhöhte Blutungsrisiko wird durch die prothrombotischen Eigenschaften der Hormone Östrogen und Progesteron bedingt, da sie die Blutgerinnung beeinflussen können. Diese Befunde sind jedoch noch nicht vollständig geklärt, und es besteht Bedarf an weiteren Untersuchungen. Bis zu deren Klärung sollten bei Frauen mit Kavernomen möglichst nicht hormonelle Alternativen in Betracht gezogen werden (60).

Follow-up

Routine-follow-up-Bildgebungen bei Patienten mit asymp­tomatischen Kavernomen sind fragwürdig, da es keine Evidenz für die klinische Relevanz solcher Kontrollen gibt. Stattdessen sollte der Fokus auf der Patientenaufklärung und einer bildgebenden Untersuchung bei Auftreten neuer Symptome liegen (61, 62).

Radiochirurgie

Die Radiochirurgie stellt eine strahlenbasierte Alternative zur chirurgischen Behandlung von Kavernomen dar. Besonders bei Kavernomen in chirurgisch schwer zugänglichen Lokalisationen oder bei Patienten mit mehreren stattgehabten Blutungen kann die Radiochirurgie in Betracht gezogen werden (63–65). Jedoch fehlen derzeit randomisierte kontrollierte Studien, welche die Radiochirurgie mit der Neurochirurgie vergleichen. Daher kann bislang keine generelle Empfehlung für die Radiochirurgie ausgesprochen werden (31).

Fazit für die Praxis

Die meisten Kavernome des ZNS können konservativ behandelt werden, d. h., sie müssen nicht operiert werden. Ob ein Kavernom operiert werden soll oder nicht, hängt von zahlreichen Faktoren ab und muss anhand einer Risiko­stratifizierung erfolgen. Die Bewertung des individuellen Risikos zukünftiger Blutungen bzw. neurologischer Defizite ist hierbei von zentraler Bedeutung in der Entscheidungsfindung, um das Risiko eines chirurgischen Eingriffs gegen das Risiko des natürlichen Verlaufs des Kavernoms abzuwägen.
Das Management von Kavernomen des ZNS erfordert eine individualisierte und multidisziplinäre Herangehensweise, die individuelle Bedürfnisse und Risiken jedes Patienten berücksichtigt. Durch enge Zusammenarbeit zwischen den Fachdisziplinen können optimale Behandlungsergebnisse erzielt und die Lebensqualität der betroffenen Patienten erheblich verbessert werden.

Abkürzungen
AET Antiepileptische Therapie
CT Computertomographie
DSA Digitale Subtraktionsangiographie
DVA Developmental Venous Anomaly
FND Fokal-neurologische Defizite
GE Gradientenecho
ILAE Die Internationale Liga gegen Epilepise
MRI Magnetresonanztomographie
SWI Susceptibility-weightet Imaging
VEGF Vascular Endothelial Growth Factor
ZNS Zentralnervensystem