Einleitung

Die Ablagerung von Calciumpyrophosphatkristallen in hyalinen oder Faserknorpel wird als Chondrocalcinose bezeichnet. Es ist weitgehender Konsens, dass eine Chondrocalcinose asymptomatisch ist und keinen Krankheitswert aufweist. Sie bildet aber die Vorstufe zur sogenannten Calcium Pyrophosphate Deposition (CPPD) Disease. Diese umfasst im Wesentlichen drei Entitäten: erstens die akute Calciumpyrophosphat (CPP)-Arthritis («Pseudogicht»), zweitens die chronische CPP-Arthritis («Pseudo-RA») und drittens die Arthrose mit Calciumpyrophosphatablagerungen (1).

Die Prävalenz der Chondrocalcinose wird bis auf 7 % geschätzt (2) und steigt im Alter über 60 Jahre mit jeder Dekade an. In einer Studie unter 191 CPPD-Patientinnen und -Patienten zeigten 59.5 % Zeichen eines Crowned-Dens- Syndroms, wobei das mediane Alter bei 78.5 Jahren lag (3). Es zeigte sich auch, dass die Mehrzahl vor Durchführung der Studie nicht bekannt war, was vermuten lässt, dass das Ausmass des spinalen CPPD-Befalls eher unterschätzt wird. Die Chondrocalcinose kann mit bildgebenden Verfahren wie Röntgen (bis 60 %), Ultraschall (bis 88 %) und CT bzw. Dual-Energy-CT (DECT, bis 100 %) mit zunehmend hoher Sensitivität nachgewiesen werden; die Spezifizität war in diesen Studien meist über 90 % (1). Trotzdem können mit den bildgebenden Verfahren weiterhin Calciumpyrophosphatkristalle nicht definitiv von Hydroxy­lapatitkristallen oder anderen calciumhaltigen Kristallen unterschieden werden; es gibt Hinweise, dass dies mittels DECT oder Multi-engergy spectral photon-counting-CT möglich sein könnte (4).

Pathophysiologie

Im Gegensatz zur Chondrocalcinose hat die CPP-Arthritis (akut oder chronisch) einen sehr hohen Krankheitswert. Die absolute Prävalenz der CPP-Arthritis ist aktuell unklar, im rheumatologischen Alltag stellt sie jedoch ein häufiges Problem dar.

Es bleibt unklar, welche Mechanismen letztlich dazu führen, dass intracartilaginäre CPP-Kristalle in den Gelenkraum gelangen und dort dann zur Entzündung führen. Infrage kommen neben funktionell wirksamer Mutationen des ANKH- und ENPP1-Gens (involviert im cartilaginären Phosphatmetabolismus) auch genetische (Hypophospha­tasie) oder metabolische (Hypomagnesiämie, Hyperferritinämie) Gründe einer Aktivitätsminderung der alkalischen Phosphatase (5). Ein Hyperparathyreodismus stellt ebenfalls einen Risikofaktor dar. Letztlich kommt es zu einem verminderten Abbau von Calciumpyrophosphat zu Phosphat, gefolgt von einer Kristallisation von CPP-Kristallen im Gelenk. Der frustrane Versuch von Neutrophilen und Makrophagen, diese Kristalle zu phagozytieren und zu lysieren, führt zu einer Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms (5).

In der Akutphase führt dies zur Ausschüttung proinflammatorischer Zytokine wie IL-1-Beta und IL-18 sowie in der Folge zur IL-6-Stimulation und bisweilen stark erhöhten CRP-Werten. Lange wurden für die Diagnose einer CPPD die McCarty-Kriterien aus den 60er-Jahren verwendet, welche jedoch nie klinisch validiert wurden. Sie bestehen aus einer Trias aus Chondrocalcinose (z. B. Menisci des Kniegelenks), klinische Synovitis und Nachweis von positiv doppelbrechenden CPP-Kristallen. Da sich häufig keine Punktion des betroffenen Gelenks durchführen lässt (z. B. beim Crowned-Dens-Syndrom), sind diese Diagnosekriterien jedoch wenig praktikabel. Insbesondere eignen sie sich nicht als Klassifikationskriterien zur Durchführung von klinischen Studien. Vor diesem Hintergrund wurden im 2023 die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien etabliert (6), welche sich aus vier klinischen, einem laborchemischen sowie drei radiologischen Domänen zusammensetzen. Hiermit kann, mittels Erreichen eines Punktescores, eine Erkrankung mit hinreichender Sicherheit als CPPD klassifiziert werden. Obwohl sich die Klassifikation als CPPD hiermit grösstenteils auf radiologische Kriterien stützen lässt, ist es wichtig, das Eintrittskriterium eines schmerzhaften bzw. geschwollenen Gelenks zu beachten (Abb. 1).

Klinische Bedeutung der CPP-Arthritis

Ähnlich wie bei der Gichtarthritis ist auch die CPP-Arthritis durch plötzliches Auftreten («wie angeworfen») im betroffenen Gelenk gekennzeichnet. Die Präsentation reicht von einer Monarthritis (Knie > Handgelenk) über polymyalgiforme Symptome bis zu einem Crowned-Dens- Syndrom. Der axiale Befall wird einigen Studien zufolge bis auf 24.3 % geschätzt (7) und sollte bei älteren Patienten als Differenzialdiagnose einer axialen Spondylarthritis gesehen werden. Gerade in hohem Alter finden sich im Akutstadium bisweilen CRP-Werte um 300 mg/l in Assoziation mit einer Minderung des Allgemeinzustands, Fieber und Delirium. Aufgrund dieser breiten und bisweilen dramatischen klinischen Präsentation sind die primären Differenzialdiagnosen beträchtlich (z. B. septische Arthritis, Riesenzellarteriitis, Meningitis).

Ein weiterer interessanter Aspekt ist die chronische CPP-Arthritis als «confounding factor» einer Rheumatoiden Arthritis (RA), da sowohl die radiocarpalen Gelenke, MCP-Gelenke, aber auch Flexoren- und Strecksehnen betroffen sein können. Anders als bei der RA findet sich jedoch meist kein schubförmiger, sondern eher ein chronischer Verlauf. In diesem Zusammenhang fällt auf, dass in einer neueren Studie bei 32.3 % der als seronegative RA-klassifizierten Patienten eine Chondrocalcinose bestand, während dies nur bei rund der Hälfte der seropositiven RA-Patienten der Fall war (8). Auch in der Studie von Codes-Mendez et al. erfüllten 18.9 % aller seronegativen RA-Patientinnen und -Patienten die 2023 ACR/EULAR-Kriterien für eine CPPD (9). Diese waren bei Symptombeginn mit 69.5 Jahren signifikant älter als die Vergleichsgruppe.

Dieser Aspekt scheint also sowohl numerisch als auch klinisch hoch relevant. Eine chronische CPP-Arthritis bzw. ein overlap zwichen RA und CPPD mit selbiger vermag das fehlende Ansprechen auf DMARD-Therapien und entsprechend häufige Therapiewechsel erklären. Bei RA-Patientinnen und -Patienten im höheren Alter und primärem Nichtansprechen auf DMARD mit verschiedenen «mode of action» sollte eine CPP-Arthritis also stets eine differenzialdiagnostische Überlegung sein und eine Punktion (zum Nachweis oder Ausschluss von CPP-Kristallen) angestrebt werden. Weitere und grössere Studien sind nötig, um das Ausmass und die Differenzierungsfaktoren dieses Problems bei Patientinnen und Patienten mit seronegativer RA noch besser zu erfassen.

Bedeutung jenseits der Arthritis

Darüber hinaus gab es in den letzten Jahren zahlreiche Veröffentlichungen, die auf eine erhöhte, nicht fatale kardiovaskuläre Morbidität bei einer durchgemachten CPP-Arthritis hinweisen (10, 11). Konkret wiesen Patientinnen und Patienten mit mindestens einer CPP-Arthritis-Attacke in einer Follow-up-Untersuchung über 10 Jahre ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko auf (11). Die Kon­trollgruppe (3810 Patienten) zeigte zwar teilweise Hinweise für eine Chondrocalcinose, hatte aber keine dokumentierte CPP-Arthritis. Auch nach Adjustierung für klassische kardiovaskuläre Risikofaktoren war das Risiko in der CPP-Arthritis-Gruppe für MACE (major adverse cardiovascular events) innerhalb der ersten zwei Jahre nach einer CPP-Arthritis um 32 % erhöht. Nicht fatale kardiovaskuläre Ereignisse traten sogar bis zu 10 Jahren nach einer CPP-Arthritis mehr als doppelt so häufig auf.

Eine weitere Studie konnte zeigen, dass Patienten mit einer CPP-Arthritis ein deutlich erhöhtes Risiko für eine progrediente Arthrose und Totalendoprothesen in Knie und Hüftgelenk haben (12). Die reine Präsenz einer Chondrocalcinose hatte hingegen keinen signifikanten Einfluss auf die Progression einer Knie- oder Hüftarthrose (13) oder der Dauerhaftigkeit von Kniegelenkprothesen (14). Interessanterweise hatten dokumentierte CPP-Arthritis-Attacken langfristig auch anderweitige Auswirkungen auf die Knochengesundheit. Tedeschi et al. zeigte vor Kurzem, dass Patientinnen und Patienten mit mindestens einer Episode einer CPP-Arthritis auch über 15 Jahre ein deutlich gesteigertes Osteoporoserisiko haben verglichen mit Patientinnen und Patienten ohne CPP-Arthritis (15).

Therapie

Aus den oben genannten Beobachtungen lässt sich ableiten, dass die CPP-Arthritis nicht nur eine immobilisierende und mit hohem Leidensdruck verbundene Arthritis form darstellt, sondern – ähnlich wie die Gicht und andere rheumatologisch-entzündliche Erkrankungen – zunehmend als Systemerkrankung mit weitreichenden Folgen für das kardiovaskuläre Risiko und den Knochenmetabolismus gesehen werden muss. Konsequenterweise sollte sich eine Therapie entsprechend nicht nur auf die Behandlung der CPP-Arthritis beschränken, sondern auch die optimale Einstellung kardiovaskulärer Risikofaktoren sowie einer allfällig gesteigerten Knochenresorption beinhalten. Im Gegensatz zur klassischen Gicht existiert für die CPP-Arthritis/Pseudogicht jedoch keine ursächliche oder gar kurative Therapie, weswegen im Folgenden nur auf symptomatische Therapieansätze eingegangen werden kann.

Therapie der akuten CPP-Arthritis

Die Therapie einer akuten CPP-Arthritis unterscheidet sich nicht von der einer akuten Gichtarthritis. Infrage kommen in erster Linie eine intraartikuläre Glukokortikoidinfil­tration (mit gleichzeitiger Möglichkeit einer ausgeweiteten Diagnostik sowie Entlastung des betroffenen Gelenks), systemische Glukokortikoide, NSAR, Colchicin sowie andere IL-1-Beta-antagonisierende Therapien (16).
Colchicin stellt einen starken Entzündungshemmer dar, der auch eine regulierende Funktion auf das NLPR-3-Inflammasom und die Ausschüttung von IL-1-Beta und IL-18 hat. Ausserdem werden durch Hemmung der Mitose die Teilungsraten infiltrierender Neutrophiler stark reduziert. Colchicin kann, wie bei der akuten Gichtattacke, zunächst in der Dosis von 1 mg, gefolgt von 0.5 mg 1 Stunde später sowie im Anschluss 0.5 mg 2 x täglich bis zur Regredienz der Symptomatik gegeben werden. In einer neuen Studie konnte gezeigt werden, dass Colchicin in der Akutbehandlung vergleichbar effektiv zu Prednison ist (17).

Es ist angeraten, vor der Verschreibung einen Interaktionscheck mit anderen Medikamenten durchzuführen, da es insbesondere bei Medikamenten, welche durch Cytochrom P3A4 (z. B. Clarithromycin, Ketoconazol, Ritonavir) oder P-Glycoprotein (z. B. Ciclosporin) metabolisiert werden, zu schwerwiegenden Nebenwirkungen kommen kann. Mögliche Interaktionen sind in Tab. 1 aufgeführt.

Bei Unverträglichkeiten (in der Regel Nausea oder Diarrhö), welche insbesondere bei Niereninsuffizienz vorkommen, sollte auf 0.5 mg täglich oder 2-täglich gewechselt werden. Im Verlauf sind Nebenwirkungen wie Rhabdomyolyse, Neurotoxizität und Myelotoxizität zu beachten. Hervorzuheben ist, dass für Colchicin, unabhängig von Kristallarthropathien, zahlreiche kardiovaskulär protektive Effekte beschrieben sind (siehe COLCOT-Studien) (18, 19). Aber auch bei Gicht gibt es mehrere Studien (20, 21), die in die gleiche Richtung deuten, weswegen im Analogieschluss ein kardioprotektiver Effekt bei Colchicin bei der Behandlung der CPP-Arthritis angenommen werden kann.

NSAR können bei fehlender Kontraindikation (z. B. Niereninsuffizienz, kardiovaskuläre Erkrankungen) ausdosiert ebenfalls zur Symptomminderung beitragen. Infrage kommt z. B. Naproxen 500 mg 12-stündlich oder in der Kombination mit Esomeprazol 500/20 mg 12-stündlich.
Systemische Glukokortikoide sollten jeweils im Kontext mit Komorbiditäten (z. B. Osteoporose, Glaukom, psychotische Erkrankungen, Diabetes mellitus etc.) evaluiert werden. Eine Dosierung von 0.5 mg/kg in der Akutphase mit schnellem Ausschleichen scheint hier vertretbar. Bei einer Monarthritis ist die intraartikuläre Glukokortikoidinfil­tration häufig vorzuziehen.

Der IL-1-Antagonist Anakinra hat in der Praxis häufig einen schnellen Effekt und nur wenig Nebenwirkungen. In einer Schweizer Studie war der Effekt von Anakinra während einer akuten CPP-Arthritis dem von systemischen Glukokortikoiden nicht unterlegen (16). Allerdings ist das Medikament in dieser Indikation in der Schweiz nicht zugelassen und daher meist nur im stationären Setting oder nach vorhergehender Kostengutsprache zu verordnen.

Therapie der chronischen CPP-Arthritis

Die Therapie der chronischen CPP-Arthritis gestaltet sich häufig schwierig, insbesondere wenn sie sich phänotypisch wie eine Rheumatoide Arthritis (RA) darstellt und von einer seronegativen LORA (Late Onset RA) nicht zuverlässig unterschieden werden kann bzw. in Kombination mit einer RA vorkommt.

Colchicin wird weithin als Therapie der ersten Wahl verwendet und ist hinsichtlich der wahrscheinlichen kardioprotektiven Effekte und der niedrigen Kosten auch über den rein antiinflammatorischen Effekt hinaus empfehlenswert. Bisweilen ist auch eine Kombination mit niedrig dosiertem Prednison effektiv und mit weniger Nebenwirkungen vergesellschaftet, wenn auch hinsichtlich Osteoporose etc. nicht wünschenswert. Weitere Therapiekonzepte zeichnen sich allesamt dadurch aus, dass ihre Wirksamkeit nur in sehr kleinen und meist alten (1981–2002) Fallserien mit < 40 Teilnehmern untersucht wurden und daher nur fraglich als valid angesehen werden kann. Hierzu gehören Magnesiumsubstitution (auch bei normomagnesiämen Patienten) (24), Plaquenil (25) und Radiosynoviorthese (26). Methotrexat wird anekdotisch häufig als wirksam erachtet, eine kleine kontrollierte Studie von Finckh et al. von 2014 zeigte jedoch keinen Effekt in einem Crossover Setting (27).

In refraktären Fällen bzw. bei Kontraindikationen für die o. g. Therapien kommt auch eine dauerhafte oder bedarfsweise Gabe mit Anakinra infrage (23). Da die tägliche Gabe häufig mühsam und mit Lokalreaktionen und Immunogenizität vergesellschaftet ist, kann eine IL-1-Beta-Antagonisierung (nach vorgängiger Kostengutsprache) mit Canakinumab erwogen werden.

Ausblick

Die neuen ACR/EULAR-Kriterien für eine CPPD werden sicherlich die Anzahl klinischer Studien und damit die Hoffnung auf neue wirksame Therapien erhöhen. Es gibt bereits erste Ansätze neuartiger «targeted therapies». In einer Fallserie von 11 Patienten mit therapierefraktärer CPP-Arthritis konnte gezeigt werden, dass Tocilizumab 4 mg/kg – 8 mg/kg alle 4 Wochen (22) zu einer deutlichen Reduktion oder dem kompletten Ausschleichen einer dauerhaften Prednisontherapie geführt hat (28). Eine Erweiterung dieser Studie bei insgesamt 31 Patientinnen und Patienten zeigte ein gutes Ansprechen bei 23, wohingegen nur 2 nicht ansprachen (unpublizierte Daten). Aktuell ist eine randomisierte klinische Studie mit Tocilizumab gegen Placebo geplant.

Eine aktuelle Studie beschreibt das aktuelle Verschreibungsverhalten, die Sicherheit und die Therapietreue bei chronischer CPP-Arthritis in Europa. Überraschenderweise zeigen sich hierbei die Retentionsraten für Methotrexat und Tocilizumab höher als jene für Anakinra (29). Es bleibt hierbei anzumerken, dass häufig Kombinationstherapien eingesetzt wurden und nicht explizit beschrieben ist, wie viele Patienten auch für eine (überlappende) seronegative RA klassifizieren würden.

Ein weiterer neuartiger Ansatz könnten spezifische NLRP3-Inhibitoren wie Dapansutril sein, welche sich aktuell bereits in klinischen Studien zur Behandlung von Gichtarthritiden befinden (30). Da auch bei der CPP-Arthritis eine starke Induktion des NLRP3-Inflammasoms stattfindet, wäre diese Therapie im Analogieschluss zu Gicht zumindest wert, weiter evaluiert zu werden.