Krebs ist eine Erkrankung des Alters mit ungefähr 50 % der neuen Krebsfälle die beim Menschen im Alter von 65 Jahren oder älter auftreten, und diese Zahl wird voraussichtlich bis 2030 auf 58 % steigen. Die Chemotherapie ist nach wie vor ein Standardbestandteil der Krebsbehandlung, neben den neuen Therapien wie Immuntherapie und gezielten Therapien. Allerdings besteht bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen ein erhöhtes Risiko für eine Chemotherapieinduzierte-Toxizität. Verschiedene pharmakologische Parametern müssen berücksichtigt werden bei der onkologischen Behandlung von älteren Patienten.
Die Beurteilung von Altersbedingten Veränderungen durch eine geriatrische Untersuchung ist vor Behandlungsbeginn einer
Chemotherapie sehr wichtig. Mehrere Studien haben gezeigt, dass mit Hilfe von Geriatric Assessment-Variablen, ältere Erwachsene identifiziert werden können, bei denen das Risiko einer schweren Toxizität durch die Chemotherapie am höchsten ist.
Orale onkologische Therapien stellen mehrere Vorteile dar. Sie enthalten aber auch Nachteile, vor allem beim älteren Patienten, die zu einer schlechteren Effizienz oder früherem Therapieabbruch führen können.
Trotz der physiologischen Phänomene der Immunoseneszenz und des Inflammaging, die Daten, die aus Subgruppenanlaysen von Metaanalysen hauptsächlich kommen, zeigen tendenziell, dass eine Immuntherapie auch bei älteren Patienten wirksam und gut verträglich ist.

Einleitung

Krebs ist eine Erkrankung des Alters mit ungefähr 50 % der neuen Krebsfälle die beim Menschen im Alter von 65 Jahren oder älter auftreten, und diese Zahl wird voraussichtlich bis 2030 auf 58 % steigen.(1) Obwohl die meisten Krebserkrankungen bei älteren Menschen auftreten, werden neue Krebsmedikamente hauptsächlich zugelassen auf der Grundlage von Daten die bei jüngeren Menschen oder einer Auswahl gesunder älterer Menschen ohne Komorbiditäten oder geriatrische Beeinträchtigungen untersucht werden.
Die Chemotherapie ist nach wie vor ein Standardbestandteil der Krebsbehandlung, neben den neuen Therapien wie Immuntherapie und gezielten Therapien. Allerdings besteht bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen ein erhöhtes Risiko für eine Chemotherapieinduzierte-Toxizität.(2) Darüber hinaus wird älteren Erwachsenen seltener eine Chemotherapie angeboten, da sie Bedenken hinsichtlich ihrer Fähigkeit haben, die Behandlung zu überstehen.(3)
Wichtig ist, dass sich die Pharmakologie von Krebsmedikamenten bei jüngeren und älteren Menschen aufgrund von Veränderungen in der Zusammensetzung der Körperflüssigkeiten, dem Leberstoffwechsel, der renalen und hepatischen Ausscheidung und der Pharmakodynamik unterscheiden kann. (4)

Pharmakokinetik bei älteren Leuten

Verschiedene pharmakologische Parametern müssen berücksichtigt werden bei der onkologischen Behandlung von älteren Patienten.
Die folgenden gelisteten Parametern können einen Einfluss in der onkologischen Behandlung haben:

– Orale Absorption
– Verteilungsvolumen
– Körperzusammensetzung
– Serum Albumin
– Hemoglobin
– Lebermetabolismus
– Renale Ausscheidung
– Biliäre Ausscheidung
– Medikamentöse Interaktionen
– Pharmakodynamik auf die zelluläre Ebene

(5) Das Verteilungsvolumen (Vv) ist Funktion der Körperzusammensetzung, des Serumproteinprofils und der Blutzellen (z. B. Erythrozyten). Bis zum Alter von 85 Jahren kommt es in der Regel zu einem fortschreitenden Anstieg des Körperfetts und einem Rückgang des Körperwassers. Es wird geschätzt, dass der Fettgehalt im Alter zwischen 25 und 75 Jahren von 15 % auf 30 % des Körpergewichts ansteigt und der intrazelluläre Wassergehalt von 42 % auf 33 % abnimmt.[4] Diese Veränderungen neigen dazu, das Verteilungsvolumen von wasserlöslichen Arzneimitteln wie Anthrazyklinen zu verringern und dem Verteilungsvolumen von fettlöslichen Verbindungen wie Carmustin (BCNU) zu erhöhen. Auch die Leberfunktion wird durch das Alter verändert: Es wurde über eine Abnahme der Lebergrösse (um 18–44 %), des Blutflusses, der Albuminproduktion und der CYP-Funktion berichtet. Die abnehmende renale Ausscheidung von Arzneimitteln ist wegen der glomerulären Veränderung die am besten vorhersehbare pharmakokinetische Veränderung. Die Filtrationsrate (GFR) nimmt ab einem Alter von 40 Jahren kontinuierlich mit dem Alter um etwa 1 ml/min pro Jahr ab.

Geriatrische Evaluation

Bewertung von alterungsbedingten Bedingungen, die die Verträglichkeit beeinflussen mit der geriatrischen Evaluation: Das chronologische Alter allein ist ungenügend um die Toleranz einer Therapie vorauszusehen. (6)

Bei der geriatrischen Beurteilung (Geriatric Assessment, GA) werden validierte Instrumente zur Beurteilung altersbedingter Erkrankungen eingesetzt, darunter Funktion, körperliche Leistungsfähigkeit (z. B. Mobilität), Komorbiditäten, Medikamente, Kognition, Ernährungszustand, psychischer Status und soziale Unterstützung.

• Funktion: Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) und instrumentelle ADL (IADL)

• Komorbidität: aktualisierter Charlson-Komorbiditätsindex

• Mobilität: Timed Up and Go

• Kognition: Mini-Cog

• Ernährung: Gewichtsverlust und Body-Mass-Index

• Stimmung: kurze geriatrische Depressionsskala

• soziale Unterstützung: Alleinleben versus Unterstützung zu Hause.

In den Vereinigten Staaten hat sich die Alliance for Clinical Trials in Oncology für eine standardisierte geriatrische Beurteilung in therapeutischen Studien mit älteren Erwachsenen eingesetzt.(7) In therapeutischen klinischen Studien hat sich gezeigt, dass GA das Verständnis der Verträglichkeit durch (1) eine bessere Charakterisierung der Studie verbessert Stichprobe über das Alter hinaus, (2) verbesserte Erkennung von Faktoren, die mit schlechter Verträglichkeit verbunden sind, (3) Integration in zufällige Zuordnungen, um Behandlungsentscheidungen zu leiten, und (4) Bewertung, wie sich die Behandlung auf für ältere Erwachsene wichtige Ergebnisse auswirkt. Von 2000 bis 2017 umfassten nur 41,5 % der 41 Phase-II-III-Studien zur systemischen Therapie, an denen ausschließlich ältere Erwachsene mit Krebs teilnahmen, eine Beurteilung der Komorbidität oder Gebrechlichkeit, und nur 36,6 % berücksichtigten Todesfälle aus anderen Gründen.

Chemotherapie-Toxizität Prädiktoren

Mehrere Studien haben gezeigt, dass mit Hilfe von GA-Variablen, ältere Erwachsene identifiziert werden können, bei denen das Risiko einer schweren Toxizität durch Chemotherapie am höchsten ist. Das CARG(Cancer and Aging Research Group)-Toxizitätstool(2) und die Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients (CRASH)(8)wurden jeweils bei ca. 1.000 älteren Patienten entwickelt und validiert. Diese Instrumente wurden in bestimmten klinischen Szenarien, wie der adjuvanten Chemotherapie bei Brustkrebs und in Gesundheitssystemen ausserhalb von USA weiter untersucht, mit unterschiedlichen Resultaten.

Das CRASH Score erlaubt Patienten in 4 Kategorien zu stratifizieren: low, medium-low, medium-high und high Risk einer hämatologische (H) oder nicht-hämatologische (NH) Toxizität zu entwickeln. In der CARG Studie, interessanterweise der vom Arzt bewertete Karnofsky Performance Score war weder in der Entwicklungskohorte noch in der Validierungskohorte prädiktiv für die Toxizität der Chemotherapie.

Beide dienen als zusätzliche Hilfe für den Onkologen im klinischen Alltag, wenn ein Zweifel bezüglich optimal adaptierter Behandlung besteht. Diese Modelle sollten berücksichtigt werden, wenn die Risiken und Vorteile einer Chemotherapie mit älteren Patienten besprochen werden.

Uebersicht verschiedener Chemotherapien bei betagen Karzinompatienten (9)

Alkylanzien

Alkylanzien sind seit Jahrzehnten die Grundlage der onkologischen Therapie. Ihre wichtigste dosislimitierende Toxizität (DLT) ist die Hämatotoxizität. Es besteht eine große interindividuelle Variabilität hinsichtlich der Knochenmarkreserven und die sind physiologisch mit dem Alter reduziert.

Der Stoffwechsel stellt für die meisten Verbindungen den biliären Ausscheidungsweg dar.

Häufig sind enzymatische Prozesse in der Leber beteiligt und können sich ändern mit zunehmendem Alter.

– Cyclophosphamid:

Der Metabolismus von Cyclophosphamid zu aktiven Metaboliten wird durch Zytochrom P450 (Unterfamilie 3A und 2B) eingeleitet, hauptsächlich in der Leber.

Mit Niereninsuffizienz ist es mit einer Anreicherung toxischer alkylierender Metaboliten zu rechnen, die eine Dosisreduktion von 20 bis 30 % rechtfertigt, je nach Grad der Niereninsuffizienz. Es besteht präklinische Indikation dass Cyclophosphamid bei älteren Menschen langsamer metabolisiert wäre, ohne solide Evidenz dass die Dosis von Cyclophosphamid bei älteren Patient reduziert werden soll.(10)

Intravenöse Fluoropyrimidine

Die Fluorpyrimidine sind eine der am häufigsten verwendeten Wirkstoffklassen in der Onkologie.(11) Es gibt keine pharmakokinetische Grundlage für eine Dosisanpassung allein aufgrund des Alters. (10) Es kann aber zu erheblichen altersbedingten Toxizitäten führen. Bisherige Daten empfehlen keine Dosireduktion rein auf dem Alter basierend ausser bei schwerer Niereninsuffizienz oder Komorbiditäten.

– Capecitabine

Die Pharmakokinetik der Capecitabine ist nicht vom Alter beeinflusst, eine normale Nierenfunktion vorausgesetzt.(12) Patienten mit Niereninsuffizienz: Eine höhere Inzidenz von Toxizitäten Grad 3 und 4 (Hand-Fuss Syndrom, Durchfall, Myelotoxizität) ist bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl 30 bis 50 ml/min) beschrieben.

Platine

– Oxaliplatin

Oxaliplatin wird hauptsächlich bei Patienten mit Darmkrebs eingesetzt. Die wichtigsten Dosis-limitierenden Toxizitäten sind periphere Neuropathie und Knochenmarkssuppression. Die Kombination von Oxaliplatin und Capecitabin wurde bei Patienten über 70 Jahren untersucht und es wurde kein Zusammenhang gezeigt zwischen dem Ansprechen und dem Patientenalter oder dem ECOG Performance status, oder der Fähigkeit, Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) oder instrumentelle ADL (IADL) auszuführen. (13) Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisreduktion allein aufgrund des Alters belegen. Eine Dosisreduktion sollte aber bei Patienten mit einer starken Abnahme der Nierenfunktion erfolgen.

– Cisplatin

Aufgrund des Beitrags der renalen Elimination von Cisplatin hängt die Pharmakokinetik von Cisplatin von einer normalen Nierenfunktion ab. Das Alter ist ein unabhängiger und signifikanter Prädiktor für die AUC (Area Under the Curve) der freien ultrafiltrierbaren Platinfraktion und Gesamtplasmaplatinum, mit einer höheren AUC mit zunehmendem Alter(14). Auch die hohe Inzidenz von altersbedingtem Hörverlust sollte berücksichtigt werden. Cisplatin sollte im niedrigeren Dosierungsbereich (z. B. 60 mg/m2) und vorzugsweise mit einer reduzierten Infusionsrate (z. B. über 24 Stunden) angewendet werden, um eine übermäßige Toxizität bei älteren Menschen zu vermeiden.

– Carboplatin

Carboplatin hat einen ähnlichen Wirkungsmechanismus im Vergleich zu Cisplatin mit antineoplastischer Wirkung in mehreren onkologischen Indikationen, die mehr oder weniger mit Cisplatin vergleichbar sind. Carboplatin wird renal elimiert und in der Regel nicht nach der Körperoberfläche berechnet sondern nach der Creatinin-Clearance. Der Cockcroft-Gault, Calvert und Chatelut Formeln ermöglichen eine genaue und sichere Dosierung, die AUC berücksichtigt die Nierenfunktion und das Alter(15). Aufgrund der geringen Inzidenz nichthämatologischer Toxizität kann Carboplatin das Cisplatin im palliativen Setting oder bei Nebenwirkungen ersetzen.

Anthrazykline

Anthrazykline sind Bestandteile von mehreren Chemotherapieprotokollen die auch bei älteren Patienten benutzt werden können. Die häufigere beobachtete Toxizität ist eine Kardiotoxizität und sie äussert sich am stärksten während der Therapie mit Doxorubicin. Eine erhöhte Inzidenz von Herzinsuffizienz wurde nach der Behandlung mit Anthrazyklinen mit zunehmenden Alter nach 70 Jahren beschrieben. (16)

Antimikrotubuli

– Vinka alkaloide: Aktuell gibt es keine Daten für Dosismodifkationen rein auf dem Alter basierend für die Medikamente Vincristin und Vinorelbine. Mit Vinorelbine wurden viele Interaktionen mit anderen Medikamenten beschrieben, was für ältere Patienten relevant sein könnte. (17)

Vincristin hat gegenüber Vimorelbin eine erhöhte Neurotoxizität und sollte bei älteren und vorerkrankten Patienten in der Dosis angepasst werden.

– Taxane: es gibt widersprüchliche Daten über den Einfluss von Alter auf die Clearance von Paclitaxel. Haupttoxizität ist hämatologisch und neurologisch mit peripherer Neuropathie. Die wöchentliche Verabreichung scheint besser verträglich zu sein ohne Wirksamkeitsverlust (18) aber ohne klare Daten für den einen oder den anderen Zeitplan.

Mehrere Studien haben die Toxizität von Docetaxel bei älteren Patienten untersucht (19). Schlussendlich gibt es keine klaren Daten um Dosismodifikationen rein auf dem Alter basierend zu unterstützen; allerdings mit dem Wissen, dass die 3-wöchentliche Verabreichung mehr hämatotoxisch istund dass bei älteren Patienten die Knochenmarksreserve physiologisch reduziert ist.

Zytidine Analoga

– Gemcitabine zeigt generell als Monotherapie minimale Toxizität bei älteren Patienten. (20)

Antimetaboliten

– Pemetrexed soll mit Vorsicht bei älteren Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion verabreicht werden da das Riskio einer Hämatotoxizität erhöht sein kann.

Adhärenz zu oralen Medikamenten

Orale onkologische Therapien stellen mehrere Vorteile dar. Sie ermöglichen weniger klinische Termine, sind weniger invasiv und verbessern die Patientenautonomie. Sie enthalten aber auch Nachteile, vor allem beim älteren Patienten, die zu einer schlechteren Effizienz oder früherem Therapieabbruch führen können.
Es existieren verschiedene Faktoren die die Adhärenz zu oralen Therapien bei älteren Patienten beeinflussen(21):
– Patientenbezogene Faktoren: Alter, Gender, Gesundheitsstatus
– Alterspezifische Faktoren: kognitive Defizite, visuelle oder auditive Beeinträchtigungen, Komorbiditäten, Polypharmazie
– Sozioökonomische Situation: soziale Situation, caregiver-Qualität, familiäre Unterstützung
– Krankheitsbedingte Faktoren: Krankheitschwere, unkontrollierte Beschwerden, psychologische Komponente
– Therapiebezogene Faktoren: Toxizität der Therapie, Therapiedauer, Wirksamkeit
– Health-care Team Faktoren: Medikamentenverfügbarkeit und –versorgung, Patient-Anbieter Beziehung, Kommunikationsbarriere, unzureichende oder unklare Arzneimittelinformation
Bei schlechterer Effizienz, früherem Abbruch oder erhöhter Toxizität ist Non-Adherenz mit einer erhöhten Mortalität assoziiert.
Verschiedene Interventionen wie Patientenanweisungen mit klaren und schriftlichen Instruktionen, Caregiverimplikation, soziale Unterstützung, kontinuierliche Überwachung und Bewertung durch das medizinische Betreuungsteam ermöglichen die Therapieadhärenz zu verbessern.

Toxizität der Immuntherapie bei älteren Patienten (22)

Immunbedingte Nebenwirkungen können bei älteren Menschen eine grössere Herausforderung darstellen aufgrund verminderter Funktionsreserve und altersbedingten Komorbiditäten.(23)
Trotz der physiologischen Phänomene der Immunoseneszenz und des Inflammaging, die Daten, die aus Subgruppenanlaysen von Metaanalysen hauptsächlich kommen, zeigen tendenziell, dass eine Immuntherapie auch bei älteren Patienten wirksam und gut verträglich ist.
In der klinischen Praxis sind Checkpoint-Inhibitoren daher eine gute Behandlungsmöglichkeit, auch für ältere Patienten. (24)

Dr. med. Vérène Dougoud-Chauvin

HFR Freiburg – Kantonsspital
Chemin des Pensionnats 2-6
1752 Villars-sur-Glâne

verene.dogoud-chauvin@h-fr.ch

Dr. med. Dougoud-Chauvin hat Travel Grants von Amgen erhalten.

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