Das Mammakarzinom hat heute eine deutlich bessere Prognose als noch vor zwei bis drei Dekaden. Die Behandlungsoptionen wurden deutlich verbessert. Durch neue Systemtherapie sind aber auch Nebenwirkungen hinzugekommen, die der Kliniker erst kennen lernen muss, um sie optimal behandeln zu können. Der vorliegende Artikel gibt einen Überblick über die wichtigsten Neuerungen der letzten 10 Jahre im Bereich der Systemtherapie und zeigt auch die wichtigsten Nebenwirkungen und deren Management auf.
Einführung
In der Schweiz erkranken pro Jahr rund 6.000 Frauen und 30-50 Männer an Brustkrebs. Die Sterberate an Brustkrebs liegt dabei bei 1300 Frauen pro Jahr. (1) In den letzten Jahrzehnten hat sich die Prognose deutlich gebessert durch verschiedene Faktoren wie beispielweise: Screening Mammographien, optimale Radiotherapie und auch Verbesserungen in der molekularen Diagnostik und in der Systemtherapie. Weltweit geht man heute von einer Heilungsrate in den westlichen Ländern von rund 85% aus. (2) Durch schonendere und strikter indizierte lokale und systemische Behandlungen wurden die Morbidität reduziert und die Lebensqualität verbessert.
Sollte es zu einem Rezidiv mit Metastasen kommen, gibt es heute bessere Behandlungsmöglichkeiten einschliesslich molekular basierter Therapien und zielgerichteter Therapien. Die Behandlung des frühen wie auch metastasierten Mammakarzinoms basiert weiterhin auf den intrinsischen Subtypen: (3)
a) Luminal A
b) Luminal B
c) Triple negativer Brustkrebs
d) HER2 positiver Brustkrebs
Die wichtigsten Behandlungen umfassen die anti-estrogene Therapie, Chemotherapie und zielgerichtete Therapie sowie Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitor. Tabelle 1 gibt einen Überblick über die wichtigsten Behandlungsoptionen beim frühen Mammakarzinom. (4, 5)
Bei den metastasierten Tumorerkrankungen sind weitere molekulare Marker hinzugekommen: BRCA-Status, PDL-1 Status, ESR – Status und PIK3CA Status und HER2-low Status. Anhand dieser Marker kann häufig eine zielgerichtete Therapie empfohlen werden mittels PARP-Inhibitoren, Immuncheck-Point-Inhibitoren, selektiven Estrogenrezeptor-Downregulators (SERDS), PIK3CA-Inhibitoren und Antikörper-Drug-Konjugaten. (6, 7)
In den letzten 10 Jahren haben sich in der Systemtherapie des frühen wie auch fortgeschrittenen Mammakarzinoms zahlreiche Neuerungen ergeben.(8) Durch die neuen Substanzen musste allerdings auch neue Toxizität in Kauf genommen werden. Bei der Medikamentenentwicklung im Bereich Brustkrebs sind heute in vielen Studien auch Erhebung der Lebensqualität mittels «Patient reported outcomes» anhand von standardisierten Fragebögen selbstverständlich geworden.(9) Beim Management der verschiedenen Nebenwirkungen und Lebensqualitätsassessments werden heute auch elektronische Patientenprogramme, sogenannte eHealth Apps eingesetzt. Diese können frühzeitig zu einer Verbesserung der Arzt-Patientenkommunikation führen und sogar die Prognose verbessern. (10-12) (Abbildung 1)
Die am amerikanischen Krebskongress vorgestellte multizentrische, randomisierte Phase-IV «PreCycle» Studie untersuchte bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs, die eine Behandlung mit Palbociclib plus Aromatasehemmer oder Palbociclib plus Fulvestrant erhielten, die Rolle einer solchen Patienten-App.(13,14) In den Jahren 2017 und 2021 wurden 499 Patientinnen 2:1 in den aktiven (CANKADO PRO-React; Arm A) oder inaktiven (CANKADO Inform; Arm B) Arm randomisiert. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (TTD QoL). Bei allen Patientinnen wurde ein signifikant verringertes Risiko für den aktiven CANKADO-Arm A hinsichtlich der TTD QoL gezeigt (p = 0,03). Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 21,4 Monate im Arm A und 18,7 Monate im Arm B. Das mediane Gesamtüberleben wurde im Arm A nicht erreicht und war bei 42,6 Monaten im Arm B.
Zusätzlich können eHealth Anwendungen die Therapiekontrollen erleichtern und auch der Patientin mit Mammakarzinom eine verbesserte Kommunikation mit dem Spital und eine bessere Informationsquelle ermöglichen.
Neue Systemtherapieoptionen beim frühen Mammakarzinom und das Management der Nebenwirkungen
Sowohl beim TNBC als auch beim HER2-positiven Mammakarzinom wird häufig eine neo-adjuvante Chemotherapie appliziert, die bei letzterem mit Antikörpern kombiniert wird.(15) Der Vorteil des neo-adjuvanten Konzepts beinhaltet: Prognostische Information, Verkleinerung des Tumors, Zeitgewinn für die genetische Testung und Verbesserung der Therapieentscheide nach Remissionsstatus. In der Regel werden 6-8 Zyklen Chemotherapie appliziert vor der Operation und die Antikörper werden auch nach der Operation weiter verabreicht.
Beim frühen HER2+ Mammakarzinom empfehlen heute viele Onkolog*Innen eine anthracyline-freie Chemotherapie in Kombination mit Trastuzumab und Pertuzumab. Dabei können pathologisch komplette Remissionen bis zu 60% erreicht werden. (16, 17) Besseres Ansprechen erreichen Tumore, bei denen hohe Tumor-infiltrierende Lymphozyten nachzuweisen sind.(18) Durch die anthracyline-freien Regime ist das Risiko für Chemotherapie-assoziierte Leukämien deutlich geringer und auch das Risiko für eine anthracyline-induzierte Kardiopathie fehlt. Allerdings müssen Patientinnen bei HER2-gerichteter Therapie weiterhin kardiologisch monitorisiert werden. Nach den aktuellen ESC Guidelines soll zu Beginn der Therapie eine Risikostratifizierung erfolgen. (19) Alle Patientinnen sollten als Baseline ein transthorakales Echokardiogramm (TTE), EKG und Labor mit Troponin und NT-proBNP erhalten. Während der Trastuzumab-basierten Therapie sollten TTE und Labor alle 3 Monate wiederholt werden. Nach der Therapie sollte für die «High-risk» Patientinnen nach 3 Monaten und 12 Monaten ein TTE und Labor erfolgen, für die «Low-risk» Patientinnen sollte 12 Monate post-Therapie noch ein TTE und Labor erfolgen.
Bei kompletter pathologischer Remission sollte nur die Antikörpertherapie weiter verabreicht werden. Dabei sollte das kardiologische Monitoring wie oben beschrieben weitergemacht werden. Sollte es nicht zu einer kompletten pathologischen Remission kommen, sollte eine Therapie mit Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) durchgeführt werden. In der KATHERINE Studie war die Therapie mit T-DM1 einer alleinigen Trastuzumab-Erhaltungstherapie bei non-pCR deutlich überlegen. Somit ist T-DM1 heute der Standard bei Patientinnen mit HER2+ Mammakarzinom, die keine komplette Remission erreichen. Die Verträglichkeit von T-DM1 ist in der Regel gut, die häufigsten Nebenwirkungen in der KATHERINE Studie waren Blutbildveränderungen mit Thrombozytopenie.(20)
Beim frühen TNBC die neo-adjuvante Chemotherapie mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab kombiniert. Die Hinzunahme des Pembrolizumab hatte die komplette Remissionsrate um rund 15% Punkte verbessert und auch die Rate an Rezidiven deutlich verringert. Der Effekt war unabhängig vom PDL-1 Status. Bei hoher Anzahl an TILs war der Effekt für eine pCR höher und auch unabhängig von der PDL-1 Blockade.(21, 22)
In der Phase II Studie GeparNueovo wurde eine neo-adjuvante Chemotherapie mit Durvalumab -einem PDL-1 Checkpoint-Inhibitor- ebenfalls in neo-adjuvanter Absicht untersucht. In dieser Phase II Studie fand sich ein signifikanter Effekt auf das Gesamtüberleben bei noch kurzem Follow-up. (23)
Die Immuntherapie wurde mittlerweile zum Standard beim TNBC mit mindestens 2 cm Durchmesser und/oder Lymphknotenbefall, weil es dort entscheidend zur Prognoseverbesserung beiträgt. Offen bleibt, ob auch für kleinere Tumoren von einer Chemo-Immuntherapie ein Nutzen erbracht werden kann.(22)
Nebenwirkungen der Immuntherapie sind im Vergleich zur Chemotherapie verschieden. Dabei ist die Interaktion zwischen T-Zellen und Tumor, sowie auch eigenem «Körpergewebe» wichtig. Bei der Blockade der Immuncheckpoint-Pathways kommt es zu einer generalisierten Aktivierung von T-Zellen. Die Checkpoints der T-Zellen helfen Autoimmunität und Toleranz zu vermeiden und das Immunsystem sozusagen zu kontrollieren. (24) Die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist mittlerweile eine der wichtigsten Therapien im Bereich der soliden Onkologie und Standardtherapie für das maligne Melanom, Bronchuskarzinom, Mikrosatelliten-defiziente Tumore (z.B. Endometriumkarzinom, Kolorektalkarzinom) und anderer.
Schwere immunvermittelte Nebenwirkungen sind gelegentlich zu finden (10-15%), können dosisabhängig sein und führen häufig zu Abbruch der Therapie. Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen von Immuncheckpoint-Inhibitoren zählen Hautreaktionen wie Rash, Vitiligo und andere Hautveränderungen. Zudem kommt es häufiger zu Diarrhoe durch immunvermittelte Colitiden. Eine weitere häufige Manifestation von immunvermittelten Nebenwirkungen ist eine Hyperthyreose, die im Verlauf zu einer Hypothyreose führt. Selten kann es zu schwerwiegenderen Fällen und Entzündungen in Organen wie der Lunge oder der Leber kommen, die lebensbedrohlich sein können.(24) Es ist wichtig, dass dann schnell eine Behandlung mit Immunsuppressiva wie Kortikosteroiden eingeleitet wird. Tabelle 2 gibt einen Überblick der wichtigsten immunvermittelten Nebenwirkungen bei verschiedenen Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die beim Mammakarzinom eingesetzt werden.
Bei der Behandlung der immunvermittelten Nebenwirkungen gibt es mittlerweile zahlreiche Empfehlungen und lokale Richtlinien, die den Klinikern helfen. (25, 26) In der Regel wird das Absetzen oder Pausieren empfohlen, bis die Nebenwirkung sich verbessert oder aufgelöst hat. Je nach Schweregrad wird auch ein dauerhaftes Sistieren der Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitor empfohlen. Therapeutisch werden Steroide lokal oder systemisch sowie verschiedene Immunsuppressive empfohlen (z.B. Infliximab oder Mycophenolat-Mofetil).
Neue Systemtherapieoptionen beim fortgeschrittenen Mammakarzinom und das Management der Nebenwirkungen
Beim fortgeschrittenen Mammakarzinom hat sich in den letzten 10 Jahren eine erhebliche Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten und Prognose ergeben. Molekulare Therapien und antikörperbasierte Therapien sind mittlerweile in den klinischen Alltag eingezogen.
Beim HR+/HER2- metastasierten Mammakarzinom sind bereits seit einigen Jahren die CDK4/6 Inhibitoren zugelassen. Die Medikamente blockieren die «Cycline-dependent Kinase -4 und -6» und verhindern so eine Komplexbildung mit Cycline D und dies führt zu einer Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins und zum Stoppen des Zellzyklus in der G1/S- Phase. Es gibt mittlerweile drei zugelassene CDK4/6 Inhibitoren (Abemaciclib, Palbociclib, Ribociclib), welche in Kombination mit endokriner Therapie in der 1st Line und 2nd Line beim HR+/HER2- Mammakarzinom zugelassen sind.(27-29) In den Zulassungsstudien haben die Medikamente das progressionsfreie Überleben mit allen drei Substanzen verdoppelt gegenüber der alleinigen endokrinen 1st Line Therapie. In der kürzlich veröffentlichten OS-Analyse der MONALEESA-2 Studie, welche Ribociclib plus Letrozol untersuchte, konnte gegenüber Letrozol alleine ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden. (63,9 gegenüber 51,4 Monate, p=0,008) (30)
In der Regel sind CDK4/6 Inhibitoren sehr gut verträgliche Medikamente, jedoch bestehen einige spezifische Nebenwirkungen, die jedoch durch Dosisanpassungen optimiert werden können. Tabelle 4 gibt die wichtigsten Eigenschaften des Medikamentes und die Toxizität wieder. (31)
Am Amerikanischen Krebskongress in Chicago wurden dieses Jahr erstmalig die Daten der SONIA Studie vorgestellt. Dies ist eine Phase III Studie mit 1050 Patientinnen, welche untersuchte, ob die Verschiebung des CDK4/6 Inhibitors in die 2nd Line die Prognose verschlechtert. Letztendlich hatte die 2nd line Therapie mit dem CDK4/6 Inhibitor Palbociclib keinerlei Auswirkung auf die Gesamtprognose der Patientinnen. Es erscheint wichtig, solche Sequenzierungsstudien durchzuführen, die Daten der CDk4/6 Inhibitoren besonders des Ribociclib in der 1st line sind so stark, dass aus unserer Sicht sich draus noch kein «Practice Change» ergibt.(32)
Eine weitere wichtige noch relativ neue Substanzklasse sind die sogenannten Antikörper-Medikamenten-Konjugate (ADCs). Die Idee hinter ADCs besteht darin, dass ein Antikörper an ein speziell ausgewähltes «Target» der Tumorzelle bindet und anschließend die an den Antikörper gebundene Chemotherapie (Payload) freisetzt, um die Tumorzelle zu zerstören.(33) Der Antikörper wird so konstruiert, dass er spezifisch an die Tumorzellen bindet. Dadurch soll verhindert werden, dass gesunde Zellen geschädigt werden. Die Verbindung zwischen dem Chemotherapie-Molekül und dem Antikörper, der sogenannte Linke, sorgt dafür, dass die Chemotherapie zielgenau an den Tumorzellen «abgeladen» wird. ADCs können bei vielen Arten von Krebserkrankungen eingesetzt werden. Beim fortgeschrittenen Mammakarzinom sind zurzeit drei Substanzen in der Schweiz zugelassen: Trastuzumab-Emtansin (T-DM1), Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) und Sacituzumab-Govitecan(SG).(34-36) Das Trastuzumab-Emtansine wird sowohl beim frühen wie auch beim metastasierten HER2+ Mammakarzinom eingesetzt. Beim metastasierten HER2+ Mammakarzinom wurde sowohl das PFS als auch das OS in der 2nd Line nach Taxan- und Trastuzumab-haltiger Chemotherapie verlängert (EMILIA Studie).(37)
Das Medikament Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) hat allerdings im direkten «Head-to-Head» Vergleich ein höheres Ansprechen, längeres PFS und OS gezeigt gegenüber dem Trastuzumab-Emtansin und ist seither der neue Standard in der 2nd Line Behandlung des HER2+ metastasierten Mammakarzinoms. Mittlerweile wurde in einer Phase III Destiny-Breast004 gezeigt, dass T-DXd beim HER2-low fortgeschrittenen Mammakarzinom besser war als eine Standardchemotherapie. (38) HER2-low wurde dabei als eine Immunhistochemie 1+ oder 2+ definiert. Insgesamt wurden in die Studie 557 Patientinnen randomisiert, insgesamt waren 494 (88,7%) HR+/HER2-low. In der IIT war das PFS 10,1 versus 5,4 Monate für T-DXd bzw. Chemotherapie nach Investigator-Entscheid (TPC) (HR 0,51, p<0,001). Auch das OS war in der T-DXd Gruppe besser als in der TPC Gruppe (23,4 versus 16,8 Monate HR 0,64 p=0,001).
Die Gesamtrate an Grad 3 oder höher Toxizität lag bei T-DXd bei 52,6 Monaten. Die Gesamtrate an interstitieller Lungenerkrankung (ILD) lag bei 12,9%. Grad 5 Events traten in 0,8% der Population auf. Die Lungentoxizität ist problematisch und zwischenzeitlich gibt es spezielle Algorithmen für das Management.(39)
Tabelle 5 zeigt das Management der ILD unter T-DXd auf.
Weitere häufige Nebenwirkungen umfassen: Nausea, Vomitus, Neutropenie, Infusion-vermittelte Reaktionen, Alopezie, Fatigue und reduzierte kardiale EF. Die Nebenwirkungen sollten mit den bekannten supportiven Therapien, wie für die Chemotherapie behandelt werden:
Nausea, Vomitus: 5HT3, Dexamethason, Aprepitant allenfalls Olanzapin
Neutropenie: G-CSF Support
Infusionsreaktionen: Ranitidin, Dexamethason, Hydrocortison i.v.
Fatigue: Ursachensuche
EF-Reduktion: Pause der Therapie, allenfalls ACE-Hemmer, nur bei Erholung wieder starten.
Zusammenfassung und Schlussbemerkung
Die Behandlung des Mammakarzinoms hat sich in den letzten Jahren deutlich verbessert, auch im Bereich der Systemtherapie. Neue Medikamente ergänzen die bisherigen Therapien wie endokrine Therapie oder Chemotherapie. Insbesondere im Bereich der modernen Immuntherapie bestehen andere Nebenwirkungen als mit der klassischen Chemotherapie. Der Kliniker muss lernen, diese Nebenwirkungen zu erkennen und zu managen. Behandlungsoptimierung und Behandlungsdeeskalation ist derzeit ein wichtiges Forschungsthema. Medizinische eHealth Anwendungen können die QoL/PROMs von Patienten besser monitorisieren und durch intelligente AI-basierte Algorithmen allenfalls auch die Prognose verbessern – durch frühzeitige Entdeckung von medizinischen Problemen oder Toxizität. Verschiedene neue Substanzklassen wie CDK4/6 Inhibitoren oder ADCs benötigen zudem ein gutes Monitoring, die Apps können allenfalls helfen auch die Visiten im Spital zu vermindern und dadurch der Patientin mehr Autonomie zuzugestehen.
In Zukunft wird wahrscheinlich eine nochmals besser zugeschnittene Therapie auf die Patientin aber auch auf das Mammakarzinom eine gesteigerte Effektivität und Verträglichkeit aufweisen.
Medizinische Onkologie
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Therapeutische Umschau
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