Einführung

Durch die Verfügbarkeit verschiedener, durch unterschiedliche Wirkmechanismen gekennzeichnete Präparate zur Osteoporosetherapie haben sich die Behandlungsstrategien in den letzten Jahren wesentlich verändert. Aufgrund potenzieller Behandlungsrisiken unter langjähriger Monotherapie und der Tatsache, dass die bei Patientinnen mit hohem Frakturrisiko eingesetzten osteoanabolen Therapien zeitlich limitiert sind (12–24 Monate), kommen heute vermehrt sequenzielle Therapiestrategien zum Einsatz.

Um die möglichen Auswirkungen bestimmter Behandlungssequenzen zu verstehen (Tab. 1 und Tab. 2), ist es entscheidend, die Folgen des Absetzens von Medikamenten zu vergleichen. Bedingt durch deren hohe Knochenaffinität und damit einhergehenden residuellen Wirkung kann nach Absetzen von Bisphosphonaten der antiresorptive Behandlungseffekt (inkl. der Frakturrisikoreduktion) zumindest über einige Jahre bestehen bleiben (1, 2). Im Gegensatz dazu führt ein Absetzen von Denosumab, welches als monoklonaler Antikörper für die Dauer der Behandlung wirksam bleibt, zu einem raschen Wirkverlust bzw. zu einer raschen Stimulation der Osteoklasten-vermittelten Knochenresorption (3). Dieses sog. Rebound-Phänomen geht mit einem akzelerierten Knochenmassenverlust einher und kann zum Auftreten multipler vertebraler Frakturen führen (4–6).

Nach Absetzen knochenanaboler Therapien geht der neu gewonnene Knochen (v.a. Osteoid) ohne eine Folgetherapie durch Ausbleiben einer genügenden Mineralisation wieder verloren. Um eine sekundäre Mineralisation zu fördern, ist daher eine sequenzielle antiresorptive Behandlung notwendig (7).

Im vorangegangenen Artikel haben wir die Wirkmechanismen und die klinische Wirksamkeit antiresorptiv und osteoanabol wirkender Präparate zusammengefasst. In diesem Übersichtsartikel soll auf den Stellenwert der verschiedenen Behandlungssequenzen in der Osteoporosetherapie eingegangen werden.

Sequenzieller Einsatz von antiresorptiven Präparaten nach antiresorptiver Therapie

Unter fortgesetzter Behandlung mit Östrogenen kann ein knochenerhaltender und frakturreduzierender Effekt beobachtet werden. Werden Östrogene abgesetzt, nimmt der Knochenumsatz zu, die Knochendichte sinkt, und der Frakturschutz nimmt ab. Ist ein antiresorptiver Effekt weiterhin notwendig, können Patientinnen entweder auf Raloxifen oder Bisphosphonate umgestellt werden. Wie eingehend erläutert, stellt Raloxifen ein ideales Präparat zur Verhinderung des Mineralgehaltsverlustes insbesondere bei jüngeren postmenopausalen Frauen mit einem familiären Mammakarzinomrisiko dar (8). Es bleibt zu beachten, dass gemäss Studienlage Raloxifen v.a. das vertebrale Frakturrisiko senkt. Ist eine sequenzielle Therapie bei Frauen über 60 Jahren notwendig, insbesondere wenn auch nicht vertebrale Frakturen verhindert werden sollen, ist eine antiresorptive Behandlung mit einem Bisphosphonat (Alendronat, Zoledronat) zu favorisieren.

Innerhalb der Gruppe der Antiresorptiva ist ein Wechsel von einem oralen auf ein intravenöses Bisphosphonat indiziert, wenn die orale Therapie nicht toleriert wird oder wenn die Adhärenz oder intestinale Absorption ungenügend ist (9, 10). Dies kann u.a. mit der Bestimmung der Knochenumbauparameter im Serum (CTX oder P1NP) eruiert werden. Wenn mit oralen oder parenteralen Bisphosphonaten eine Therapiedauer von 5–6 Jahren erreicht ist, kann bei Personen mit mässig erhöhtem Frakturrisiko eine Therapiepause («drug holiday») erwogen werden, da dann keine weitere Zunahme der Knochendichte bzw. keine zusätzliche Frakturreduktion erwartet werden kann.

Ausserdem führen Bisphosphonate in der Langzeitanwendung (> 5–7 Jahre) zu seltenen, aber schweren Nebenwirkungen wie atypischen Femurfrakturen (11, 12). Bei Personen mit hohem Frakturrisiko sollte die Therapie weitergeführt oder ein Wechsel auf eine osteoanabole Therapie bzw. auf Denosumab erwogen werden.

Nach Denosumab ist zwingend eine sequenzielle Bisphosphonattherapie angezeigt. Aufgrund der reversiblen Wirkung und des oben erwähnten Rebound-Effektes sollte Denosumab nicht ohne Nachbehandlung abgesetzt werden. Zur Verhinderung oder zumindest Abschwächung dieses Rebounds nach Absetzen von Denosumab wird der Einsatz von Bisphosphonaten empfohlen, und Zoledronat (erste Infusion 6 Monate nach der letzten Denosumab-Spritze) ist aktuell das am besten untersuchte Medikament in dieser Situation (6, 13). Möglicherweise kann auch Alendronat als Anschlusstherapie verwendet werden, sofern die Adhärenz gegeben ist. In diesem Fall empfehlen wir den Beginn bereits 5 Monate nach der letzten Denosumab-Injektion. Es gelingt nicht bei allen Personen mit Denosumab, diesen Rebound mit einer einzelnen Zoledronat-Infusion zu verhindern. Insbesondere bei einer Langzeitbehandlung von über 3 Jahren wird nach Absetzen von Denosumab und Umstellung auf eine Bisphosphonattherapie ein erhöhtes Risiko für einen Knochendichteverlust und, wenn auch seltener, für Wirbelfrakturen beobachtet (14, 15). Im klinischen Alltag versucht man, mit dreimonatlicher Bestimmung der Knochenumbauparameter (CTX oder P1NP) den Rebound frühzeitig zu erkennen und diesem mit allenfalls mehreren Zoledronat-Infusionen innerhalb eines Jahres entgegenzuwirken (14, 16). Bei betagten Personen oder bei denjenigen, bei denen eine Umstellung auf eine Bisphosphonattherapie nicht möglich ist (z.B. schwere Niereninsuffizienz), kann Denosumab bis ans Lebensende eingesetzt werden, wobei auf eine strikte Therapieadhärenz geachtet werden muss.

Sequenzieller Einsatz von anti­resorptiven Präparaten nach osteoanaboler Therapie

Wie vorangehend erwähnte «head-to-head»-Studien bei Patienten mit hohem Frakturrisiko zeigen, reduzieren osteoanabole Präparate (VERO, Teriparatid; ARCH, Romosozumab) das Risiko vertebraler und z.T. nicht vertebraler Frakturen stärker als Risedronat bzw. Alendronat (17, 18). Entsprechend sollten osteoanabol wirkende Medikamente als Erstlinientherapie bei Patienten mit sehr hohem Risiko eingesetzt werden (19). Einschränkend ist festzuhalten, dass in der Schweiz Teriparatid nur als Zweitlinientherapie bei Patienten mit inzidenten Wirbelkörperfrakturen unter mindestens 6-monatiger antiresorptiver Vortherapie kassenpflichtig ist. Eine Erstlinienbehandlung mit Teriparatid wird bei klinischer Begründung im Einzelfall jedoch ebenfalls vergütet. Im Gegensatz dazu ist Romosozumab in der Schweiz bei Patientinnen mit imminentem bzw. sehr hohem Frakturrisiko zur Erstlinienbehandlung zugelassen.

Weil osteoanabole Präparate entsprechend der Limitatio in der Regel nur für 12 bis 24 Monate eingesetzt werden und das Potenzial osteoanaboler Medikamente auf den Mineralgehaltsgewinn und die Frakturrisikoreduktion mit einer anschliessenden antiresorptiven Therapie aufrechterhalten werden kann, gehören antiresorptive Folgetherapien (Bisphosphonate, Denosumab) zum integralen Behandlungskonzept bei osteoanabol vorbehandelten Patienten. Beispielsweise konnten Black et al. den Nutzen einer sequenziellen Alendronat-Therapie nach vorangegangener Parathormontherapie aufzeigen: Während der Mineralgehalt nach Umstellung einer 12-monatigen Behandlung mit Parathormon auf Placebo abnahm, konnte dieser Verlust durch eine Folgetherapie mit Alendronat verhindert werden bzw. der Mineralgehalt über die folgenden 12 Monate noch weiter verbessert werden (20). In ähnlicher Weise zeigte sich in der DATA-Switch-Studie ein günstiger mineralgehaltsaufbauender Effekt einer Folgetherapie mit Denosumab nach vorangegangener 24-monatiger Therapie mit Teriparatid (21).

In der FRAME-Studie, in der postmenopausale Frauen mit fortgeschrittener Osteoporose ein Jahr lang Romosozumab und dann ein weiteres Jahr Denosumab erhielten, war das vertebrale und nicht vertebrale Frakturrisiko gegenüber Placebo reduziert. Die Reduzierung des Frakturrisikos wurde während des zweiten Folgejahres mit Denosumab nachhaltig fortgesetzt (22). Die Folgetherapie mit dem antiresorptiv wirkenden Denosumab verhinderte den zu erwartenden Mineralgehaltsverlust, was auch in einer anderen Studie mit einer Bisphosphonatsequenztherapie (Zoledronat) gezeigt werden konnte (23). In der ARCH-Studie wurde dieser nachhaltige Effekt auch auf die Reduktion des Frakturrisikos in Patientinnen, welche nach einer Behandlung mit Romosozumab eine Folgetherapie mit Alendronat erhielten, bestätigt (18).

Sequenzieller Einsatz von osteoanabolen Präparaten nach antiresorptiver Therapie

Die meisten Studien, welche die Wirkung von osteoanabolen Präparaten nach vorangegangener antiresorptiver Therapie untersucht haben, sind durch kleine Untersuchungsgruppen und Bestimmung des Mineralgehaltsverlaufes ohne Frakturdaten charakterisiert.

Im klinischen Alltag ist dies eine nicht seltene Konstellation, beispielsweise wenn Patientinnen unter einer Bisphosphonattherapie neue Frakturen erleiden. Im Falle inzidenter vertebraler Frakturen entspricht diese Konstellation in der Schweiz einer Zweitlinientherapie mit Teriparatid.

Interessanterweise ist die Wirkung von osteoanabolen Medikamenten von den spezifischen Eigenschaften des zuvor verwendeten antiresorptiv wirkenden Medikamentes abhängig. Bei Patientinnen, die mit Raloxifen (24) oder Risedronat (25) vorbehandelt wurden, führte Teriparatid zu einem Mineralgehaltsanstieg, der mit dem für therapienaive Patienten vergleichbar war. Im Gegensatz dazu war eine Vorbehandlung mit Alendronat mit einem geringeren Anstieg der Knochendichte assoziiert (26). Gemäss der DATA-Switch-Studie kam es bei Patienten, welche im Gegensatz dazu mit Denosumab vorbehandelt waren, unter der nachfolgenden Sequenztherapie mit Teriparatid zu einem vorübergehenden Mineralgehaltsverlust, vorwiegend am Schenkelhals (21).

Ebenfalls scheint eine Vorbehandlung mit antiresorptiv wirkenden Präparaten den Effekt von Romosozumab abzuschwächen. Verglichen zu therapienaiven Patienten führte eine Vorbehandlung mit Alendronat oder Denosumab bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zu einem geringeren Mineralgehaltsanstieg unter Romosozumab (27, 28).

Dennoch kann gefolgert werden, dass für Hochrisikopatienten, die unter einer antiresorptiven Therapie eine vertebrale oder nicht vertebrale Fraktur erleiden oder eine anhaltend niedrige Knochendichte aufweisen, die Umstellung auf Romosozumab zu einer Verbesserung der skelettalen Widerstandskraft führt, was für eine Folgetherapie mit Teriparatid nicht vollumfänglich gezeigt ist.

Kombinationstherapien

Studien zur Untersuchung der Wirkung einer kombinierten Behandlung mit antiresorptiv und osteoanabol wirkenden Präparaten haben inkonklusive Resultate ergeben. Beispielsweise konnte in der Behandlung von rhPTH(1–84) in Kombination mit Alendronat kein stärkerer Effekt auf den Knochenmineralgehalt beobachtet werden als mit den entsprechenden Monotherapien (20).

Im Gegensatz dazu führte bei Frauen mit postmenopausaler Osteoporose eine Kombinationsbehandlung von Zoledronat und Teriparatid zu einem grösseren und rascheren Mineralgehaltszuwachs als die jeweiligen Monotherapien, wenn sowohl die Wirbelsäule als auch die Hüfte berücksichtigt wurde (29). Leder et al. konnten in einer randomisierten Studie den superioren Effekt einer Kombinationsbehandlung von Teriparatid mit Denosumab bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko nachweisen. Der Mineralgehaltsgewinn nach einer 12-monatigen Behandlung war stärker als die jeweilige Therapie mit Teriparatid bzw. Denosumab (30).

Es bleibt aber festzuhalten, dass die genannten Studien den Knochenmineralgehalt als Surrogatmarker der Knochenwiderstandsfähigkeit untersucht haben. Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit einer kombinierten antiresorptiven und osteoanabolen Therapie auf das Frakturrisiko liegen nicht vor (31). Entsprechend ist der Einsatz einer Kombinationsbehandlung im Sinne einer Einzelfallentscheidung für Patienten mit sehr hohem Frakturrisiko reserviert.