Antientzündliche Therapie und Prophylaxe

Antientzündliche Therapie des Gichtanfalls

Je rascher – idealerweise innerhalb Stunden – die Behandlung erfolgt, desto wirksamer ist sie. Intraartikulär injizierte Glukokortikoide bringen die schnellste und stärkste Linderung; bei einer Monarthritis sind sie die erste Wahl. Alternativ können kurzzeitig systemische Glukokortikoide (z. B. Prednison 20–50 mg/d) oder nichtsteroidale Antirheumatika (cave Niereninsuffizienz) gegeben werden (1–5), insbesondere bei einer Polysynovitis. Colchicin eignet sich wegen seines langsameren Wirkungseintritts und seiner hohen Toxizität nur bedingt. Es wird heute nur noch tief dosiert eingesetzt, da seine Wirkung nicht mit der Kumulationsdosis korreliert, sondern mit dem Maximum des erzielten Serumspiegels (6–7). Bei normaler Nierenfunktion empfiehlt sich, mit 1 mg gefolgt von 0.5 mg nach 1 h zu beginnen; nach frühestens 12 h kann die Behandlung mit 2 x 0.5 mg/d fortgesetzt werden. Colchicin ist kontraindiziert bei schwerer Niereninsuffizienz und unter starken CYP3A4- und P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Ciclosporin, Clarithromycin, Verapamil und Ketoconazol (2, 8). Für Colchicin ist eine gute Compliance Voraussetzung, da es schon bei einer geringen Überdosis hoch toxisch ist; die Einnahme einer einzigen Originalpackung ist letal (cave Suizidalität).
Begleitend kann topisch Kälte (Eis) angewandt werden. Eine bereits etablierte harnsäuresenkende Therapie soll während einer Gichtattacke nicht unterbrochen werden, weil dies zu einer Schwankung des Harnsäurespiegels führt, die weitere Attacken provozieren kann (5) (Tab. 1).

Antientzündliche Prophylaxe weiterer Gichtanfälle

Zu Beginn einer harnsäuresenkenden Therapie kommt es nicht selten zu einer Häufung der Gichtschübe. Im Behandlungsverlauf werden die Schübe dann seltener und bleiben spätestens nach etwa einem Jahr aus. Solchen Schüben kann mit Colchicin, nichtsteroidalen Antirheumatika und/oder niedrig dosierten Glukokortikoiden entgegengewirkt werden (Tab. 2).

Colchicin (Colctab®) wird dafür typischerweise mit 2 x 0.5 mg dosiert. Besonders bei älteren Patienten kann es darunter zu einer Erhöhung der Stuhlfrequenz kommen. Die Dosierung soll dann auf 1 x 0.5 mg oder gar 0.5 mg jeden zweiten Tag reduziert werden. Bei einer Niereninsuffizienz im Stadium 3 (Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min) wird Colchicin mit 1 x 0.5 mg und im Stadium 4 (Kreatinin-Clearance von 15–30 ml/min) mit 0.5 mg alle 2–3 Tage dosiert. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Colchicin und einem Statin ist Vorsicht geboten, weil beide Substanzen Substrate und Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP3A4) und P-Glykoprotein sind. Diese Interaktion erhöht das Risiko für eine Toxizität, insbesondere eine Myopathie und sogar eine schwere Rhabdomyolyse (2, 9).

Voraussetzung für eine Prophylaxe mit nichtsteroidalen Antirheumatika ist eine ausreichende Nierenfunktion. Erfahrungsgemäss kann die Hälfte der empfohlenen maximalen Tagesdosis des NSAR für die Prophylaxe noch wirksam sein. Zur Vorbeugung von Gichtschüben kommen auch niedrig dosierte Glukokortikoide infrage, z. B. Prednison 5 bis 7.5 mg/d.

Die antientzündliche Prophylaxe kann nach einer schubfreien Periode von 3–6 Monaten wieder aufgehört werden (2) (Tab. 2). Bei ungenügender Wirkung und Unverträglichkeit herkömmlicher Entzündungshemmer können Interleukin-1-Hemmer wie Anakinra (Kineret®, in der Schweiz in dieser Indikation nicht zugelassen) und Canakinumab (Ilaris®) als Off-Label-Use eingesetzt werden, wenn kein Infektionsverdacht besteht. Routinemässig lässt sich Canakinumab aufgrund der prolongierten Immunsuppression und hohen Kosten aber nicht empfehlen (2, 3).

Massnahmen zur Harnsäuresenkung

Diät

Die früher gängige purinarme Diät wird heute nicht mehr empfohlen. Sie kann die Serumharnsäure höchstens um etwa 60 µmol/l reduzieren und wird von den meisten Patienten nur schlecht akzeptiert (10).
Bei Adipositas ist eine langsame Gewichtsreduktion anzustreben nicht nur durch Diät, sondern auch durch vermehrte körperliche Aktivität (2). Fastenkuren sind ungeeignet, weil sie durch die Ketoazidose Anfälle provozieren.

Generell sind Zurückhaltung mit tierischen Eiweissen und vermehrter Konsum von Milchprodukten zu empfehlen. Fleisch und Innereien, aber auch Fisch und Meeresfrüchte enthalten viele Purine und sollten daher mit Zurückhaltung gegessen werden. Vermehrter Konsum von Milchprodukten senkt hingegen die Gichtinzidenz. Milchproteine (Casein, Lactalbumin) begünstigen die Ausscheidung der Harnsäure (11).
Die Trinkmenge sollte mindestens zwei Liter pro Tag betragen, um die Ausscheidung der Harnsäure zu unterstützen. Geeignet sind zuckerlose, nicht alkoholische Getränke (10).

Von den alkoholischen Getränken ist in erster Linie Bier zu meiden. In zweiter Linie sollte der Konsum von Spirituosen eingeschränkt werden. Alkohol erhöht die Harnsäureproduktion und hemmt vor allem die Harnsäureausscheidung; Bier (auch alkoholfreies) enthält zudem viele Purine. Moderater Weinkonsum hingegen erhöht die Gichtinzidenz nicht signifikant (12).

Den Harnsäurespiegel erhöhen alle Getränke, die Fruktose enthalten; dies betrifft sowohl Fruchtsäfte (z. B. Orangensaft, Süssmost, Multivitaminsäfte) als auch sämtliche Limonaden, die freie Fruktose bzw. Saccharose als Süssstoff enthalten (13).

Regelmässiger Kaffeekonsum (mehr als vier Tassen pro Tag) vermindert die Gichtinzidenz. Dies gilt in geringerem Ausmass auch für koffeinfreien Kaffee, nicht hingegen für Tee. Postuliert wird eine Hemmung der Xanthinoxidase durch Inhaltsstoffe des Kaffees (14).

Anpassung der Hypertonietherapie

Die essenzielle arterielle Hypertonie per se und die Anwendung von Diuretika sind assoziiert mit Hyperurikämie und Gicht. Die Serumharnsäure steigt unter tief dosierten Thiaziden aber nur relativ gering. Der Angiotensin-1-Antagonist Losartan (Cosaar®) hingegen vermag die Serumharnsäure durch einen urikosurischen Effekt zu senken; Voraussetzung ist natürlich eine ausreichende Nierenfunktion (15, 16). Generell ist zu empfehlen, in der Hypertonietherapie falls möglich auf Diuretika zu verzichten und bevorzugt Losartan einzusetzen (2).

Pharmakologische Harnsäuresenkung

Behandlungsindikationen sind mindestens zwei Anfälle pro Jahr, Tophi, konventionell radiologische Gelenkveränderungen, eine chronische artikuläre Entzündungsaktivität und eine assoziierte Niereninsuffizienz oder Nephrolithiasis (Tab. 3). Das Therapieziel ist eine Serumharnsäure unter 360 µmol/l. Ausnahme sind Patienten mit schwerer Gicht und insbesondere mit Tophi; bei diesen wird eine Harnsäure unter 300 µmol/l angezielt (2, 3).

Eine Hyperurikämie ohne sichere klinische Gichtmanifestationen ist generell keine Indikation für eine harnsäuresenkende Therapie (Tab. 3).

Urikostatika

Zur Harnsäuresenkung stehen die beiden Xanthinoxidasehemmer Allopurinol (Zyloric®) und Febuxostat (Adenuric®) zur Verfügung. Bei letzterem ist in der Schweiz die Limitatio (Spezialitätenliste) zu berücksichtigen, nämlich eine ungenügende Wirkung oder Unverträglichkeit von Allopurinol.

Allopurinol

Allopurinol hemmt die Xanthinoxidase, wodurch die Oxidation von Hypoxanthin in Xanthin und von Xanthin in Harnsäure vermindert wird. Dadurch stehen mehr Hypoxanthin und Xanthin zur Wiederverwertung im Purin-metabolismus zur Verfügung, was durch einen Feedback-Mechanismus die De-novo-Synthese von Purin herabsetzt. Nach Beginn mit Allopurinol sinkt die Serumharnsäure innerhalb von zwei Tagen und erreicht stabile Werte nach etwa zwei Wochen. Für den Erfolg einer Therapie mit Allopurinol sind ein langsames Einschleichen, eine Dosisanpassung an die Nierenfunktion und ein gezieltes Auftitrieren für eine optimale Harnsäuresenkung entscheidend. Früher wurde für Allopurinol eine Dosis von 300 mg/d empfohlen, und bei Niereninsuffizienz wurde die Dosierung nach Massgabe der geschätzten GFR angepasst (17). Der Serumharnsäure-Zielwert liess sich damit aber bei weniger als einem Drittel der Patienten erreichen (18). Heute werden niedrigere Anfangsdosierungen (Tab. 4) empfohlen (19), gefolgt von einem langsamen Auftitrieren in kleinen Schritten (max. 100 mg/d) von 3–4 Wochen bis etwa 800 mg/d. Auch bei Niereninsuffizienz dürfen so 300 mg/d überschritten werden. Es ist gut belegt, dass mit dieser Strategie mit «start low, go slow» das Risiko für ein Allopurinol-Hypersensitivitätssyndrom minimiert werden kann, auch wenn die Erhaltungsdosis höher als früher empfohlen ist (19, 20). Zudem kann mit «start low, go slow» auch die Häufigkeit von Schubrezidiven vermindert werden (Tab. 4).

Obwohl sich Allopurinol als stark toxisch erweisen kann, treten Nebenwirkungen generell selten auf. Wie unter allen harnsäuresenkenden Behandlungen kann es zu Beginn zu einer Häufung von Gichtschüben kommen, wenn keine antiinflammatorische Prophylaxe etabliert wird. Zu den milden, mit einer Häufigkeit von etwa 3–5 % bezifferten Nebenwirkungen gehören ein Exanthem, eine Leukopenie, eine Thrombopenie und eine Diarrhö. Schwere Reaktionen wie ein DRESS-Syndrom oder schwere Hautreaktionen sind sehr selten. Sie treten gehäuft auf bei Personen mit dem HLA-B*5801-Allel, chronischer Niereninsuffizienz und unter Thiazid- und Schleifendiuretika. Weitere schwere Nebenwirkungen umfassen eine Vaskulitis, ein Drug fever und eine interstitielle Nephritis (2, 3).

Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (zum Beispiel toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Epidermolyse) haben häufig Allopurinol als Ursache. Auch ein nur mildes Exanthem kann Vorbote einer Hypersensitivitätsreaktion auf Allopurinol sein. Zu Beginn einer Therapie sind die Patienten deswegen zu instruieren, sich beim Auftreten eines Hautausschlags rasch vorzustellen. Treten kurz nach Beginn einer Therapie mit Allopurinol ein Exanthem, eine Blasenbildung, Fieber, grippeartige Symptome (Myalgien, Arthralgien, Inappetenz, Fatigue), ein Angioödem, Photophobie, Mukositis oder eine periphere Eosinophilie auf, soll Allopurinol umgehend gestoppt werden. Die meisten Exantheme sind allerdings nur mild und klingen nach Dosisreduktion oder nach Aufhören von Allopurinol wieder ab. Die meisten mit Allopurinol assoziierten, schweren Hautreaktionen manifestieren sich innerhalb der ersten drei Monate; danach wird Allopurinol als Ursache unwahrscheinlich.

Allopurinol soll bei HLA-B*5801-positiven Patienten südostasiatischer (China, Thailand und Korea) und afrikanischer Herkunft vermieden werden, weswegen bei diesen Populationen eine genetische Testung vor Behandlungsbeginn empfohlen wird (2). Das DRESS-Syndrom ist eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen, die ein erythematöses Exanthem, Fieber, Hepatitis, Eosinophilie und ein akutes Nierenversagen umfassen. Allopurinol ist die häufigste Ursache für ein DRESS-Syndrom; man spricht dann von einem Allopurinol-Hypersensitivitätssyndrom. Die Mortalität eines solchen reicht bis zu 25 %.

Bei Hautreaktionen wurden früher Desensibilisierungen vorgenommen; seit Febuxostat verfügbar ist, sind solche zumeist nicht mehr erforderlich. Allopurinol kann den immunsuppressiven und zytolytischen Effekt von 6-Mercaptopurin (Puri Nethol®) und Azathioprin (Imurek®) verstärken, welche partiell durch Xanthinoxidase metabolisiert werden. Allopurinol soll deswegen bei damit behandelten Patienten vermieden werden. Bei Patienten mit schwerer Gicht, die trotzdem Allopurinol benötigen, können diese Substanzen beginnend mit einem Viertel der empfohlenen Tagesdosis dennoch eingesetzt werden. Eine Knochenmarksuppression wurde auch bei Patienten unter alkylierenden Substanzen wie Cyclophosphamid beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Aminopenicillinen erhöht die Wahrscheinlichkeit für ein dadurch bedingtes Exanthem; insgesamt ist dieses Phänomen aber selten.

Febuxostat

Febuxostat (Adenuric®) hemmt ebenfalls die Xanthinoxidase. Begonnen wird mit maximal 40 mg/d. Bei Bedarf wird auf die zugelassene Tagesdosis von 80 mg/d erhöht. Falls nötig, kann weiter auf 120 mg/d gesteigert werden (Off-Label-Use). Bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Mögliche Nebenwirkungen von Febuxostat sind Leberfunktionsstörungen, Übelkeit, Arthralgien und sehr selten auch ein Exanthem (21). Vom Hersteller werden deswegen Kontrollen der Leberfunktion (Transaminasen) empfohlen. Hypersensitivitätsrektionen können auch unter Febuxostat auftreten; bei Patienten, die vorgängig eine Reaktion auf Allopurinol hatten, scheint das Risiko dafür höher zu sein.

In den klinischen Studien mit Febuxostat wurde eine höhere Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen beobachtet im Vergleich zu den Kontrollgruppen unter Allopurinol. Eine grosse, von der FDA verlangte Studie bei Patienten mit Gicht und einer kardiovaskulären Erkrankung ergab bei den beiden Studienarmen aber keinen Unterschied beim primären zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkt (22). Febuxostat ging im Vergleich zu Allopurinol aber mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Mortalität und Gesamtmortalität einher; es ergaben sich keine Unterschiede bei den drei anderen sekundären kardiovaskulären Outcomes (nicht letaler Myokardinfarkt, nicht letaler Stroke und Revaskularisation bei instabiler Angina).

Insgesamt ist die Interpretation aber schwierig (hohe Drop-out-Rate, keine unbehandelte Kontrollgruppe). Die FDA empfahl in der Folge, dass Febuxostat reserviert werden soll für Patienten, welche auf Allopurinol ungenügend ansprechen oder dieses nicht vertragen unter Berücksichtigung des kardiovaskulären Risikos. Die meisten Guidelines für die Gichttherapie haben dies übernommen. Weitere Post-Marketing-Studien konnten den Verdacht auf ein unter Febuxostat erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aber nicht erhärten.

Insbesondere ergab eine grosse europäische Post-Marketing-Studie bei über 60-jährigen Gichtpatienten, die unter Allopurinol standen, dass es nach einem Switch zu Febuxostat im Vergleich zur Fortsetzung von Allopurinol nicht zu einer Erhöhung des kardiovaskulären Risikos kam; ein Drittel dieser Patienten hatten die Anamnese eines vorangehenden kardiovaskulären Ereignisses (23). Dennoch nahm die FDA seither keine Änderung ihrer Warnung vor. Wegen der Kontroverse ist eine gemeinsame Entscheidungsfindung («shared decision making») wichtig, wenn Febuxostat bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren eingesetzt wird.

Die Therapiestrategie «start low, go slow» gilt auch für Febuxostat, da darunter – wie immer bei einer raschen Harnsäuresenkung – zu Beginn eine Häufung von Gichtschüben beobachtet wird.

Urikosurika

Probenecid (Santuril®) ist das einzige in der Schweiz verfügbare Urikosurikum. Für eine ausreichende Wirkung sollte die geschätzte GFR über 50 liegen. Bei einer Nephro­lithiasis ist Probenecid natürlich kontraindiziert. Ausgehend von 2 x 250 mg/d wird nach Massgabe des Harnsäurespiegels schrittweise langsam auf max. 2 x 1500 mg/d gesteigert. Unter der Therapie ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten (2, 3). Probenecid kann natürlich mit einem Xanthinoxidasehemmer kombiniert werden. Leicht urikosurisch wirken auch Losartan (Cosaar®) als einziger AT1-Antagonist, Atorvastatin (Sortis®) als einziges Statin, der Lipidsenker Fenofibrat (Lipanthyl®) und Vitamin C (über 500 mg/d) (16, 24, 25).

Urikolytika

In therapierefraktären schweren Fällen kann rekombinante Urikase eingesetzt werden. In der Schweiz ist aber nur ein Off-Label-Use von Rasburicase (Fasturtec®) möglich. Diese ist zugelassen für die Prophylaxe einer akuten Niereninsuffizienz bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und Risiko einer raschen Tumorlyse zu Beginn der Chemotherapie, welche den Harnsäurespiegel sehr rasch stark ansteigen lässt, was zur Ausfällung von Harnsäurekristallen in den Nierentubuli und dadurch zu einem Nierenversagen führt. Rasburicase katalysiert als sehr starkes Urikolytikum die enzymatische Oxidation von Harnsäure zum wasserlöslichen Allantoin, welches leicht über die Nieren ausgeschieden werden kann (26) (Tab. 5).

Management der Komorbiditäten

Bei Gicht ist die kardiovaskuläre Sterblichkeit erhöht (28), vor allem aufgrund der häufigen Komorbiditäten, nämlich Adipositas, Niereninsuffizienz, arterielle Hypertonie, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus und Dyslipidämien. Diese Begleiterkrankungen und auch ein allfälliger Alkoholabusus sind deswegen gezielt zu suchen und anzugehen (29).